Pode parecer que nossos cérebros estão fisicamente distantes de nosso intestino, mas nos últimos anos, pesquisas deram fortes evidências para sugerir que as enormes comunidades de micróbios concentradas em nosso trato digestivo fornecem a conexão entre o cérebro e o intestino. O microbioma intestinal influencia a função cognitiva e as emoções, afeta o humor e os problemas de saúde mental e até mesmo como as informações são processadas. Mas era difícil entender como a microflora faz isso.
Até recentemente, os estudos da conexão entre o intestino e o cérebro mostravam principalmente uma correlação entre o estado da microflora intestinal e os processos que ocorrem no cérebro. Mas novas descobertas estão ajudando a criar um quadro mais detalhado com base em pesquisas que demonstram o envolvimento do microbioma nas respostas ao estresse. Ao se concentrar em respostas como sentimentos de medo e, em particular, em como o medo desaparece com o tempo, os pesquisadores agora examinaram como o comportamento de ratos com microflora reduzida difere. Eles identificaram diferenças nas redes neurais, na atividade cerebral e na expressão gênica, e também encontraram a presença de uma pequena janela de tempo após o nascimento de um indivíduo, quando da restauração da microflora, ou seja, a colonização bacteriana,ainda capaz de prevenir o aparecimento de distúrbios comportamentais em adultos. Eles até identificaram quatro substâncias específicas que podem contribuir para essas mudanças. Pode ser muito cedo para prever quais terapias podem ser oferecidas, uma vez que entendemos essa conexão entre a microflora intestinal e o cérebro, mas essas diferenças específicas apóiam a hipótese de um relacionamento profundo entre os dois sistemas.
Determinar esses mecanismos de interação com o cérebro é um grande desafio na pesquisa do microbioma, de acordo com Christopher Lowry, professor assistente do Departamento de Fisiologia Integrativa da Universidade do Colorado em Boulder. “Os cientistas têm algumas ideias interessantes”, disse ele.
Coco Chu, principal autora do novo estudo e pesquisadora do Weill Cornell Medicine College, interessou-se pelo conceito de que os microrganismos que vivem em nossos corpos podem influenciar nossos sentimentos e ações. Vários anos atrás, ela decidiu estudar essas interações em grande detalhe em colaboração com psiquiatras, microbiologistas, imunologistas e cientistas de outras áreas.
Os pesquisadores realizaram um exercício clássico para desenvolver habilidades comportamentais com ratos, alguns dos quais receberam antibióticos para reduzir drasticamente a quantidade de microflora em seus corpos, e alguns deles foram criados isoladamente para que não tivessem microflora. Todos os ratos aprenderam igualmente bem a temer o som, seguido de choque elétrico. Quando os cientistas pararam de usar choques elétricos em ratos, os ratos comuns aprenderam gradualmente a não ter medo do som. Mas em ratos "estéreis", nos quais a quantidade de microflora se reduziu ou não havia microflora, o medo não desapareceu - ao som de um sinal, eles, via de regra, caíam com mais frequência em estupor do que os ratos comuns.
Olhando dentro do córtex pré-frontal medial, a região do córtex cerebral que processa as respostas ao medo, os pesquisadores notaram diferenças distintas na microflora reduzida dos camundongos: parte da atividade do gene foi menor. Células gliais da mesma espécie não foram desenvolvidas. As chamadas espinhas dendríticas - protrusões nos neurônios associadas ao processo de processamento e aprendizagem da informação, apareciam com menos frequência e desapareciam com mais frequência. Um nível mais baixo de atividade neuronal foi observado em células de uma espécie. A impressão é que ratos sem microbiomas saudáveis não conseguem esquecer o medo e aprender a não ter medo. E os pesquisadores foram capazes de ver isso no nível celular.
Os pesquisadores também buscaram descobrir como o estado da microflora intestinal causava essas mudanças. Uma opção possível era os micróbios enviarem sinais ao cérebro através do longo nervo vago, que transmite sinais sensoriais do trato digestivo ao tronco cerebral. Mas depois de cortar o nervo vago, o comportamento dos ratos não mudou. Além disso, parecia possível que a flora intestinal pudesse desencadear respostas imunológicas que afetam o cérebro. Mas o número e a porcentagem de células imunes em todos os camundongos eram os mesmos.
No entanto, os pesquisadores descobriram quatro tipos de substâncias secretadas por microrganismos intestinais que afetam as conexões neurais, que eram muito menos no soro, líquido cefalorraquidiano e fezes de camundongos com microflora insuficiente. Algumas dessas substâncias já foram associadas a distúrbios neurológicos em humanos. De acordo com o microbiologista David Artis, diretor do Instituto de Pesquisa de Doenças Inflamatórias Intestinais do Weill Cornell Medicine College e principal autor do estudo, os cientistas que trabalham sob sua liderança sugeriram que a microflora pode liberar certas substâncias em grandes quantidades, e algumas moléculas penetram cérebro.
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O interesse está crescendo em muitos laboratórios na identificação de substâncias específicas secretadas por bactérias que estão envolvidas na transmissão de sinais do sistema nervoso, diz Melanie Gareau, professora assistente no departamento de anatomia, fisiologia e citologia da Universidade da Califórnia, Davis. É provável que vários metabólitos estejam envolvidos em tais processos e vias metabólicas estão envolvidas.
Emeran Mayer, professor de medicina da Universidade da Califórnia em Los Angeles e diretor do Centro Oppenheimer para Neurobiologia do Estresse e Resiliência ao Estresse, observa que as descobertas da pesquisa sobre outros distúrbios, como a depressão, também apontam para uma ligação a certas substâncias secretadas por micróbios. Mas ainda não há consenso sobre qual deles contribui para a ocorrência de alguma violação. E embora muitas pessoas com distúrbios cerebrais tenham mudado claramente a microflora intestinal, muitas vezes não está claro se a mudança é uma causa ou consequência da doença, diz ele. Mudanças no estado da microflora podem levar a problemas neurológicos, mas as doenças também podem causar mudanças no estado do microbioma.
Nessa área, existem divergências não apenas sobre as consequências dos distúrbios da microflora, mas também sobre a microflora saudável. “Há muito tempo nos concentramos no fato de que poderíamos identificar tipos específicos de bactérias que representam o risco de doenças e distúrbios relacionados ao estresse ou fornecem resistência a eles, e pode não ter que ser um micróbio específico”Diz Lowry. Mesmo em pessoas saudáveis, a microflora é muito diferente. Micróbios específicos podem não importar se a microflora for diversa o suficiente - assim como com muitos tipos diferentes de florestas saudáveis, um tipo específico de árvore pode não ser necessário.
No entanto, o estudo dos efeitos da microflora no sistema nervoso é uma nova área da ciência, e há incertezas até mesmo sobre qual é esse efeito. As conclusões tiradas dos resultados de experimentos anteriores sobre se as mudanças na microflora contribuem para o fato de os animais esquecerem a habilidade aprendida e pararem de sentir medo eram infundadas ou contraditórias. Quanto às conclusões a que chegou Coco Chu e seus colegas, são de particular importância, uma vez que os cientistas podem fornecer evidências da existência de um mecanismo específico que causa o comportamento que observaram. Esses estudos em animais são especialmente importantes para fortalecer a conexão clara entre o sistema nervoso e a microflora intestinal, mesmo que não tenham como objetivo encontrar maneiras de tratar os humanos, diz Kirsten Tillisch. Professor de Medicina da Escola de Medicina David Geffen da Universidade da Califórnia em Los Angeles. “A forma como o processo de 'processamento' de emoções, sensações físicas e conhecimento ocorre no cérebro humano é tão diferente de como ocorre nos animais que é simplesmente muito difícil de aplicar”, diz ela.
Em teoria, a presença de certas substâncias liberadas pela microflora poderia ajudar a determinar quem é mais vulnerável a distúrbios como o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Experimentos como esses podem até identificar vias de interação entre o cérebro e o microbioma que podem ser influenciadas pelo tratamento. “Esses experimentos com camundongos sempre nos dão grande esperança de que estamos nos aproximando do estágio de pesquisa de intervenção”, diz Emeran Meyer, e por meio do uso de métodos precisos, esses estudos geralmente produzem resultados surpreendentes. Mas os processos que ocorrem no cérebro dos ratos não correspondem exatamente à atividade do cérebro humano. Além disso, em humanos e camundongos, os processos de interação entre o cérebro e a microflora intestinal são diferentes, e essa discrepância é agravada pelo fato de queque sua microflora intestinal é diferente devido à diferença nos alimentos consumidos.
Em humanos, as intervenções para alterar a microflora intestinal podem ser mais eficazes durante a primeira infância, quando a microflora intestinal ainda está se desenvolvendo e a programação inicial está ocorrendo no cérebro, diz Mayer. Em seu último estudo, os pesquisadores viram uma janela de tempo específica na infância, quando os ratos precisavam de microflora comum para desenvolver a capacidade de suprimir o medo na idade adulta. Os camundongos, que durante as primeiras três semanas ficaram completamente isolados dos efeitos dos micróbios, foram então colocados em condições de convivência com camundongos que apresentavam a microflora intestinal usual. Os ratos "estéreis" apanharam micróbios de outros ratos e, como resultado, desenvolveram uma rica microflora. Mas quando eles cresceram, e com eles, os mesmos experimentos foram realizados sobre "desmamar do medo",seus resultados ainda eram baixos. Com apenas algumas semanas de idade, eles eram muito velhos para adquirir a habilidade normal de aprender a suprimir o medo.
Mas quando a microflora foi restaurada em ratos recém-nascidos, que receberam um rico microbioma após serem colocados com pais adotivos, os ratos cresceram e se comportaram normalmente. Descobriu-se que nas primeiras semanas após o nascimento, a microflora é muito importante - e essa observação se encaixa perfeitamente no conceito mais universal de que os circuitos neurais que governam a capacidade de sentir medo são sensíveis em uma idade precoce, diz Tillisch.
A capacidade de “afastar-se do medo”, que os pesquisadores estudaram, é evolutivamente uma habilidade fundamental, disse Artis. Saber o que desencadeia o medo e a capacidade de se adaptar quando não é mais uma ameaça pode ser fundamental para a sobrevivência. A falha em suprimir o medo também é observada em pessoas com PTSD e está ligada a outros distúrbios cerebrais, portanto, aprofundar o conhecimento científico dos mecanismos que afetam essa rede neural pode ajudar a compreender os comportamentos humanos básicos e definir o cenário para opções de tratamento.
Em uma escala evolutiva, a flora intestinal humana mudou com o crescimento da população urbana, e os danos cerebrais estão se tornando mais proeminentes. Os muitos micróbios que vivem em cada um de nós evoluíram com nossa espécie e é muito importante que entendamos como eles afetam a saúde física e mental, diz Lowry. Por meio da microflora, o ambiente também pode influenciar nosso sistema nervoso, o que complica ainda mais o processo de estudo da saúde e das doenças do cérebro.
Elena Renken
