Um grupo de cientistas americanos descobriu que o câncer de pâncreas é capaz de se reprogramar e alterar o metabolismo para se espalhar para outros tecidos e órgãos e se tornar resistente à quimioterapia. Ao mesmo tempo, os pesquisadores descobriram seu calcanhar de Aquiles: ele precisa de glicose para criar metástase. "Lenta.ru" fala sobre os detalhes do estudo, publicado na revista Nature.
Apesar dos avanços significativos no tratamento do câncer, alguns tipos de câncer permanecem altamente letais. Por exemplo, o adenocarcinoma ductal do pâncreas, que ocupa o segundo lugar nos países desenvolvidos em número de mortes por neoplasias malignas. Sua letalidade é explicada pelo fato de que o tumor primário consiste em diferentes populações de células que diferem umas das outras em características genéticas, epigenéticas e outras. Encontrar os medicamentos certos é muito difícil: algumas células podem não responder ao tratamento.
Além disso, processos evolutivos ocorrem dentro de um tumor cancerígeno, e algumas subpopulações, surgidas, por exemplo, como resultado de mutações, ganham vantagem sobre outras. No entanto, foi demonstrado que mesmo células cancerosas diferentes umas das outras contêm as mesmas mutações condutoras que promovem o crescimento de neoplasias malignas. Além disso, a grande maioria (senão todas) das mutações exclusivas de cada subpopulação, como se viu, são "caronas". Ou seja, eles não afetam de forma alguma a capacidade de reprodução das células, mas se espalham pelo fato de estarem próximos da mutação driver.
Surge a pergunta: o que leva ao surgimento de tumores heterogêneos e à formação de metástases resistentes a medicamentos? Segundo os pesquisadores, não se trata de mutações genéticas, mas de regulação epigenética. Como resultado da ligação de várias moléculas ao DNA, alguns genes são desativados, enquanto outros aumentam sua atividade. Essas mudanças podem ser transmitidas da célula-mãe para a filha, que acaba formando uma subpopulação. Para descobrir como isso acontece, os cientistas estudaram mudanças no epigenoma (o estado epigenético geral das células) durante a formação de subpopulações e metástases de adenocarcinoma pancreático.
Amostras de tecido foram utilizadas de tumores primários e secundários de cinco pacientes. Pegamos várias subpopulações, incluindo aquela da qual todas as outras descendiam (foi ela quem causou o câncer, e seus descendentes agiram como "sementes" para as metástases). Em seguida, foi realizada uma análise imunohistoquímica: com o uso de anticorpos marcados, foram detectadas proteínas (histonas) ligadas ao DNA, às quais dois ou três grupos metil (CH3) estavam ligados. A metilação é um dos métodos de regulação epigenética capaz de suprimir e aumentar a atividade do gene. O efeito depende do tipo de histona e de onde o CH3 está ligado. Os pesquisadores estavam interessados na metilação da histona H3 no local K9, que mostrou levar à inibição do gene ligado à proteína.
Fígado com metástases de câncer pancreático
Foto: Haymanj / Wikipedia
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Os pesquisadores identificaram o grau de alterações epigenéticas em todas as histonas H3, localizadas em uma região compacta de cromossomos - a heterocromatina. Essas são seções fortemente dobradas de cromossomos onde os genes estão inativos. No entanto, os cientistas não estavam interessados em todas as heterocromatinas, mas em suas regiões (domínios) individuais - LOCK e grandes blocos de DNA hipometilados. LOCKs são geralmente caracterizados por altos níveis de metilação de H3, enquanto os bloqueios hipometilados em tumores cancerosos são baixos. Descobriu-se que em pacientes nos quais o tumor metastatizou para o fígado e pulmões, o nível de metilação das histonas era baixo. Naqueles pacientes cujas metástases eram limitadas apenas à região abdominal, o número de histonas modificadas permaneceu alto.
Isso sugere que os tumores secundários se formam devido ao fato de subpopulações individuais de células malignas se reprogramarem, ativando aqueles genes que deveriam ser "silenciosos". Análises adicionais com linhagens celulares extraídas de metástases e tumores primários de oito pacientes confirmaram que o desenvolvimento do câncer está associado a uma reestruturação global do epigenoma.
Micrografia de adenocarcinoma ductal pancreático
Imagem: KGH / Wikipedia
Mudanças também foram encontradas na eucromatina, uma região ativa e não compacta do genoma. Alguns dos genes encontrados aqui são ativados devido ao enriquecimento de grupos metil no sítio K36 nas histonas H3. Outros, por outro lado, foram suprimidos devido a uma queda na metilação do K36.
Cientistas analisaram quais genes foram afetados por mudanças epigenéticas para descobrir se a reprogramação está realmente relacionada à agressividade dos tumores. Foi estabelecido que na região LOCK, quando o nível de metilação cai, os genes associados à atividade da oxidorredutase são ativados. Esta enzima é um antioxidante e desintoxica espécies reativas de oxigênio, o que torna as células resistentes ao estresse oxidativo. Os genes envolvidos no reparo do DNA são ativados na eucromatina e os tumores se tornam resistentes à quimioterapia.
Como inibir o crescimento de tumores pancreáticos? Verificou-se que as células metastáticas absorvem muita glicose, o que aumenta a síntese de várias substâncias e também enfraquece a geração de espécies reativas de oxigênio que ajudam a suprimir o crescimento do câncer. Além disso, a via da pentose fosfato (uma forma alternativa de oxidação da glicose) está associada à regulação epigenética que promove o crescimento do tumor. Pode ser um alvo potencial para drogas que previnem metástases de adenocarcinoma do pâncreas.
Alexander Enikeev
