Entrevista com o biólogo Vadim Gladyshev sobre as causas do envelhecimento e as perspectivas de prolongamento da vida
O Laboratório de Biologia de Sistemas do Envelhecimento foi inaugurado no N. N. Belozersk Moscow State University em 2017 financiada por uma bolsa do governo da Federação Russa. É liderado por um graduado da Moscow State University, professor da Harvard School of Medicine Vadim Gladyshev. "Attic" perguntou-lhe por que estamos envelhecendo, o que fazer com isso e o que seus colegas na Rússia e nos Estados Unidos estão fazendo.
Existem alguns conceitos de envelhecimento. Vamos examinar esse processo primeiro em um nível pequeno e celular. Como você definiria uma célula antiga?
- Do meu ponto de vista, o envelhecimento é o acúmulo de alterações prejudiciais com a idade. Não se trata apenas de dano molecular, as mudanças podem ser diferentes: pode haver excesso ou quantidade insuficiente de algum componente, ou desequilíbrio celular, ou algumas outras mudanças. Por exemplo, na composição do complexo proteico, uma proteína é mais do que o necessário e a outra não é suficiente. Essas mudanças se acumulam com a idade. Isso se aplica tanto à célula quanto ao organismo, porque a maioria dos organismos unicelulares envelhecem, assim como os organismos multicelulares, não há muita diferença. Mas em um organismo multicelular é mais difícil, porque diferentes órgãos e diferentes células dentro dos órgãos envelhecem nele e, de alguma forma, interagem uns com os outros. Órgãos diferentes podem envelhecer em taxas diferentes, células diferentes podem envelhecer em taxas diferentes e todas afetam umas às outras.
Existe algum tipo de borda pela qual você pode distinguir uma gaiola velha de uma velha?
- Não, é um processo tão contínuo. O envelhecimento na verdade começa com a fertilização. O óvulo foi fertilizado, um novo organismo surgiu e imediatamente começou a envelhecer. Acontece que há uma alta mortalidade entre os embriões, então os danos ainda não são visíveis no contexto de todo o resto. Na verdade, isso só se manifesta depois de nove anos, no caso dos humanos, quando a mortalidade começa a aumentar com a idade.
Você pode identificar uma causa importante do envelhecimento?
- Esse é o problema. Não está claro como fazer um experimento que reflita a transição de todo o sistema ao antigo estado, e não algumas de suas partes. Normalmente eles pegam alguma parte, por exemplo, algum gene ou organela, e olham para eles, tentando entender o envelhecimento. Mas isso não pode refletir totalmente a imagem do envelhecimento de todo o organismo.
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Então não podemos pegar nenhum fator e chamá-lo de causa?
- Não há nenhuma razão principal para o envelhecimento. Não pode existir em princípio. Imagine a seguinte situação: algum fator tornou-se limitante. Aqui está - a principal razão do envelhecimento, por causa disso tudo envelhece. Pode-se então esperar que a seleção natural enfraqueça para todos os outros componentes. Digamos que haja alguma outra proteína que funciona muito bem, não se decompõe e funciona por toda a vida. E uma mutação surgiu nele, ele ficou um pouco pior com isso. Mas não importa, não será eliminado pela seleção, porque outra razão para o envelhecimento ainda é limitante. Aí surgiu uma mutação em outro gene, em um terceiro … Tudo vai piorando cada vez mais até se sincronizar com o fator que foi o principal fator em nosso início. Como resultado, novamente, muitos fatores agirão juntos no envelhecimento, e não haverá um principal. Mas a sincronização não será perfeita,e isso se manifesta de maneira diferente nas diferentes espécies. Ratos, especialmente os de laboratório, freqüentemente morrem de certos tipos de câncer, e humanos morrem de doenças cardíacas. Isso ocorre porque a sincronização dos processos de extinção não é absoluta, há uma predisposição diferente para doenças relacionadas ao envelhecimento.
Até que ponto o envelhecimento das células e o envelhecimento do organismo estão inequivocamente ligados? Suponha que tenhamos um rato-toupeira pelado que praticamente não envelhece. Ao mesmo tempo, você escreveu recentemente que alguns mecanismos de envelhecimento foram encontrados nele. Isso significa que as células individuais estão sujeitas ao envelhecimento, mas o próprio rato-toupeira não?
- Não, isso não é totalmente verdade. Acho que o escavador também está envelhecendo. Ele simplesmente vive por muito tempo. E como nossos danos estão todos se acumulando, é difícil encontrar a causa raiz. Mas às vezes você pode manipular algum tipo de proteína de referência que afeta muitos outros processos. Digamos que o removemos - tudo mudou, o corpo ficou diferente e agora envelhece um pouco diferente e pode envelhecer mais. O mesmo acontece com a escavadeira: ela envelhece mais, e envelhece tanto que fica muito difícil perceber esse processo.
Mas as células individuais envelhecidas em seu corpo ainda se acumulam?
- Certo. Por exemplo, ele tem neurônios. Eles são formados durante o desenvolvimento embrionário. Então eles não são substituídos, eles são células não renováveis. Às vezes algo acontece neles, por exemplo, ocorreu uma mutação ou algum outro erro - o neurônio morreu e não pode ser substituído de forma alguma. Algum tempo se passou - outro neurônio morre, outro, um terceiro. Acontece que o corpo não pode deixar de envelhecer. Isso se aplica a qualquer mamífero.
Vladimir Skulachev e os co-autores defendem a suposição de que o rato-toupeira é um camundongo neotênico (isto é, aquele em que o desenvolvimento é muito mais lento, portanto, os indivíduos começam a se reproduzir na infância - nota do autor), e um homem é um macaco neotênico. Portanto, um rato-toupeira envelhece mais lentamente do que um rato, e nós - mais lentamente do que os macacos. Temos algum mecanismo próprio que nos permita envelhecer mais lentamente?
- Esta é uma pergunta interessante. Temos um projeto sobre esse tema no laboratório de Moscou. Estamos apenas tentando descobrir no nível dos processos evolutivos algumas características comuns entre o homem e o rato-toupeira em comparação com seus parentes mais próximos, que não são neotênicos. Na hora, os genes responsáveis por esses processos não são encontrados, mas ainda estamos procurando.
Existe alguma chance de pegarmos emprestado algum mecanismo de longevidade do escavador?
- Sim, esta é uma das ideias principais do meu laboratório. Queremos estudar organismos de vida longa, incluindo o rato-toupeira, e de alguma forma usar os mecanismos que surgiram neles durante a evolução. Mas para as pessoas, essa não é uma questão de amanhã, é claro, porque primeiro você precisa verificar os ratos.
Diagrama do tempo de vida comparativo de vários animais. [A] Tempo de vida máximo, em relação à massa de um adulto; [B] Exemplos de espécies de vida longa; [C] Localização comparativa de algumas espécies de mamíferos em relação ao seu tempo médio de vida. Ilustração de um artigo de Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Assinaturas moleculares de longevidade: insights de estudos comparativos entre espécies / Seminários em Biologia Celular e de Desenvolvimento.
Qual das estratégias de extensão de vida você acha que tem mais chances no futuro próximo?
- Uma tendência são intervenções simples como restrição calórica, já estão aí, podem ser testadas. Atrair mecanismos de organismos de vida longa é uma segunda tendência de longo prazo, com potencial para mudanças mais drásticas na expectativa de vida. Intervenções simples convencionais em ratos prolongam a vida em 20-30% no máximo. Se transferido para uma pessoa - e muito provavelmente [tais intervenções] não funcionarão tão bem para ela - isso é um aumento na [expectativa de vida] em 10 ou 20 anos, idealmente. E há uma terceira opção - é completamente nova, apenas um artigo sobre o assunto foi publicado, ainda há poucos dados aqui - é o rejuvenescimento in vivo, dentro do corpo, quando os chamados "fatores de Yamanaka" podem ser expressos. Esses são quatro fatores de transcrição que permitem que uma célula passe de um estado adulto para um embrionário. Este trabalho foi lançado há um ano. Lá, os cientistas expressaram esses quatro genes em camundongos, algumas das células passaram para um estado mais jovem e o camundongo começou a viver mais. Mas o problema é este: quando rejuvenescemos a célula, aumentamos muito a probabilidade de câncer. Portanto, naquele trabalho, eles trapacearam um pouco, ou algo assim: fizeram um experimento em uma linhagem de ratos de vida curta, que não teve tempo de desenvolver câncer. Mas, em princípio, é uma ideia muito boa. Você pode simultaneamente rejuvenescer e combater o câncer, combinar essas estratégias. Esta área tem um grande potencial. Ouvi de vários laboratórios que pesquisas estão em andamento neste tópico.aumentamos muito a probabilidade de câncer. Portanto, naquele trabalho, eles trapacearam um pouco, ou algo assim: fizeram um experimento em uma linhagem de ratos de vida curta, que não teve tempo de desenvolver câncer. Mas, em princípio, é uma ideia muito boa. Você pode simultaneamente rejuvenescer e combater o câncer, combinar essas estratégias. Esta área tem um grande potencial. Ouvi de vários laboratórios que pesquisas estão em andamento neste tópico.aumentamos muito a probabilidade de câncer. Portanto, naquele trabalho, eles trapacearam um pouco, ou algo assim: fizeram um experimento em uma linhagem de ratos de vida curta, que não teve tempo de desenvolver câncer. Mas, em princípio, é uma ideia muito boa. Você pode simultaneamente rejuvenescer e combater o câncer, combinar essas estratégias. Esta área tem um grande potencial. Ouvi de vários laboratórios que pesquisas estão em andamento neste tópico.
“Mas, neste caso, podemos ter o problema de sermos mais lentos para aprender a combater o câncer do que a reprogramar células
- Ora, no caso do câncer, também houve um progresso muito grande nos últimos anos. Os cânceres agora são sequenciados, os principais condutores foram encontrados para cada tipo de câncer e os inibidores são selecionados para esses condutores. Antes, o tratamento era simples: quimioterapia ou rádio - e alô, é igual para todos. E agora eles levam câncer, sequenciados e já sabem qual inibidor tomar, que atua no próprio gene que confundiu. Este é um nível completamente diferente.
Autor: Polina Loseva
