Sergei Medvedev: Quando eu era criança e jovem, lembro-me de como os jornais proclamavam constantemente: algo está para acontecer quando o genoma humano for decifrado, quando todos esses blocos e tijolos ficarem claros … E agora o genoma humano foi decifrado - e depois? Surge uma ciência chamada "bioinformática". O que é isso? O genoma humano decodificado é uma espécie de construtor, Lego, a partir do qual a vida humana é criada? Nosso convidado é Mikhail Gelfand, bioinformatista, chefe do programa de Mestrado em Biotecnologia da Skoltech, vice-diretor do Instituto de Problemas de Transmissão de Informação da Academia Russa de Ciências.
Mikhail Gelfand: Também sou professor da Faculdade de Ciência da Computação da Escola Superior de Economia e da Faculdade de Bioengenharia e Bioinformática da Universidade Estadual de Moscou.
Pelo que entendi, existem três bilhões de letras no genoma. Nós conhecemos o código - o que podemos fazer com este código? Isso é algum tipo de livro de receitas da vida, podemos agora cozinhar um humano, um homúnculo de um tubo de ensaio?
- Este é o livro de receitas da vida no sentido de que a vida pode se reproduzir de acordo com as receitas contidas neste livro. Não sabemos como, somos péssimos cozinheiros nesse sentido.
Em geral, essa metáfora com decifrar e ler o genoma não tem muito sucesso, pois decifrar pressupõe entendimento, e até agora entendemos muito mal. Aprendemos a reproduzir a molécula de hereditariedade do DNA que estava em uma célula viva e, a seguir, em um tubo de ensaio em um computador, sabemos em que ordem essas letras são combinadas nesta molécula. Mas entender o significado é uma coisa ligeiramente diferente.
A bioinformática apareceu como uma ciência independente exatamente quando a biologia gradualmente começou a se transformar de uma ciência que trabalha com objetos separados em uma ciência na qual há muitos dados. Nesse momento, torna-se necessário armazenar, compreender, analisar esses dados e fazer algo com eles.
Isso é cerca de que anos?
- Em 1977, desenvolvemos métodos para determinar a sequência de DNA (digo especificamente: não "decodificar", mas "determinar a sequência"). A bioinformática começou a surgir, aparentemente, no início dos anos 80. Tive uma sorte terrível: quando me formei na universidade em 1985, havia um campo tão maravilhoso em que não havia necessidade de aprender nada, tudo começou do zero, você podia simplesmente pegar e fazer. Isso é muito raro na história.
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Ele usa mais métodos matemáticos?
- Os métodos são matemáticos no seguinte sentido: você tem que pensar. Lá em alguns lugares existem belos algoritmos, belas estatísticas, mas, em princípio, a matemática de lá é bem trivial, não há varinhas mágicas matemáticas ali. Você precisa de uma habilidade para ter em mente muitas coisas e tentar explicá-las de maneiras diferentes, e a segunda habilidade é fazer perguntas simples. Nesse sentido, a educação matemática foi muito útil para mim, não tanto, talvez, educação, mas a comunicação com meu avô Izrail Moiseevich Gelfand, que era matemático e trabalhou muito em biologia experimental.
Agora o genoma está registrado, a sequência está determinada - o que podemos fazer a partir disso? Ouvi dizer que existe uma nova tecnologia: podemos pegar uma cadeia de genes e consertá-la, mas inserir uma boa. Ou seja, podemos operar com essas letras?
- CRISPR é uma técnica de engenharia genética, uma das tecnologias muito avançadas e modernas que permite fazer manipulações muito precisas e específicas.
As pessoas acabaram de ter mais oportunidades. Em princípio, as pessoas sabiam como inserir e remover genes antes, era apenas mais difícil experimentalmente, nenhuma manipulação era tecnicamente viável. Agora, o conjunto de ferramentas se expandiu. Era possível construir casas, como em Esparta, apenas com um machado, e agora também tem uma serra e até um quebra-cabeça, pode-se recortar lindas platibandas. Nesse sentido, o progresso tecnológico é muito grande, mas até agora não muito significativo. Nós entendemos algumas coisas: que existe uma doença monogênica simples na qual um único gene é quebrado - é claro que se você consertá-lo, terá um embrião normal.
E isso já está sendo tratado?
- Não, não tem cura, não dá para manipular embriões humanos - é simplesmente proibido por lei.
Mas, pelo que entendi, está comovente. Na Inglaterra permitiram - com embriões de até 11 dias …
- Na China, eles nem perguntam a ninguém. Você não pode desacelerar a pista de gelo colocando tartarugas sob ela: você sente pena das tartarugas, mas a pista de gelo estará vazia. Nesse sentido, é claro, ele se moverá, mas a humanidade precisa compreendê-lo. Isso é uma coisa muito séria que precisa de reflexão.
Ela não é a primeira. Quando a engenharia genética apenas começou, em meados dos anos 70, quando ficou claro que os genomas podiam ser manipulados (então ainda bacterianos), já havia um problema sério: por exemplo, eles estavam com medo de fazer acidentalmente alguma superbactéria e comer todos. Houve conferências especiais onde as regras foram desenvolvidas para o que fazemos e o que não fazemos. Qualquer novo conjunto de ferramentas expande oportunidades, aumenta a responsabilidade e deve ser compreendido.
Levanta questões éticas …
- E se falamos de bioinformática, voltando ao que você perguntou, aí é uma história um pouco diferente. Existem dois aspectos nisso. Descobrimos que podemos responder a algumas questões biológicas clássicas simplesmente em um computador.
Eu faço muita genômica de bactérias. Existem muitas bactérias com as quais um experimento foi feito em suas vidas, ou seja, a sequência do genoma foi determinada. Sabemos muito sobre eles: o que comem, o que não podem comer, como respiram, o que precisam adicionar ao meio ambiente, sem o qual não podem sobreviver, mas não podem fazer por si mesmos, e assim por diante.
Quão mais simples é o genoma bacteriano em comparação com o genoma humano?
- Não é tão crítico. Compartilhamos 30% dos genes com E. coli. Em termos de número de genes, uma bactéria típica tem milhares e uma pessoa 25 mil.
Você sabe perfeitamente qual gene é responsável por quê nas bactérias?
- Não inteiramente, mas sabemos muito.
Muito mais que uma pessoa?
- Em porcentagem - é claro.
A segunda coisa que apareceu (e isso, novamente, está relacionado ao desenvolvimento tecnológico em biologia experimental) e requer entendimento em bioinformática, é que podemos olhar para a célula inteira. Um clássico: um aluno de pós-graduação estuda uma determinada proteína, conhece os parceiros dessa proteína, sabe como essa proteína interage com o DNA, se interage com ele, sabe quando o gene dessa proteína está ligado e quando desligado. Esta é uma dissertação tão completa, vários artigos científicos sobre uma proteína. E então aparecem métodos que permitem responder às mesmas perguntas para todas as proteínas de uma vez. Pela primeira vez, temos uma imagem integral de como a célula funciona; ela agora é muito imperfeita.
Existe uma proteína que não é familiar para você, mas você pode prever olhando seu genoma …
- São duas questões diferentes. Somos capazes de prever as funções das proteínas sem fazer nenhum experimento com elas. Esta é uma bela bioinformática baseada em todos os tipos de considerações evolutivas.
Com base no perfil do gene dele?
- Proteína é o que está codificado em um gene, então é melhor falar de um gene: com base em quem esse gene está próximo, com quem essa proteína se parece pelo menos a partir de um pouco conhecido, como ela é regulada quando é ativada e desliga.
O mesmo provavelmente pode ser feito em relação a uma pessoa?
- É mais difícil. Tecnicamente, você pode.
Olhe o genoma de uma pessoa em nível embrionário e diga: um gênio vai crescer ou Down vai crescer
- Esta é uma história sobre o fato de que a função de uma proteína geralmente é desconhecida, nada se sabia sobre ela e podemos predizê-la. E o que você está falando é um conjunto bem conhecido de proteínas, mas com algumas variações - essa é uma história um pouco diferente.
O homem consiste em proteínas conhecidas
- Em parte conhecido, em parte não. Descobrimos que temos muitas informações heterogêneas sobre como a célula funciona. A informação é muito imperfeita, cada pequeno fato pode facilmente revelar-se errado, mas no geral eles ainda estão corretos. E a partir disso, pode-se tentar descrever a célula como um todo.
A biologia molecular há muito é repreendida pelos filósofos por ser uma ciência reducionista. Aqui você está olhando para o elefante em partes: alguém estuda a perna, alguém - a cauda, alguém - a tromba, e nenhuma imagem completa é adicionada. Agora começa a tomar forma pela primeira vez. Um dos resultados paradoxais disso é que nosso conhecimento e compreensão no sentido absoluto estão aumentando muito rapidamente. O progresso da biologia é incrível: sabemos muito mais do que sabíamos há 10 ou 20 anos, nem mesmo muitas vezes, mas em ordens de magnitude mais.
Mas a área da ignorância está crescendo ainda mais rápido. Ou seja, nosso conhecimento relativo está, na verdade, na minha opinião, diminuindo, pois fica claro que existem esses espaços abertos sobre os quais há dez anos simplesmente não nos ocorria que isso pudesse acontecer. E agora vemos que é, mas não sabemos o que fazer com isso. Isso é terrivelmente legal.
É claro quem será Down: um cromossomo extra. Mas quem será e quem não será um gênio, não sabemos como prever, e graças a Deus. Não somos nem bons em prever crescimento.
Essa informação não está sendo acumulada?
- Claro.
É possível, por exemplo, comparar o comportamento de uma pessoa, seu perfil nas redes sociais com seu perfil genético?
“Não sei sobre isso, mas os traços psicológicos são parcialmente determinados pelo genoma e podem ser um pouco previstos.
Em parte pelo genoma, em parte pela sociedade
- Sociedade, algumas circunstâncias da vida … Na genética, isso é uma coisa desenvolvida, você pode quantificar a contribuição dos fatores genéticos para uma determinada característica. Vamos pegar um - eu. Tenho os mesmos genomas em todas as células, mas minhas células são diferentes.
Ou seja, em algum momento os genomas entendem em qual célula se desenvolver?
- Em algum momento, a célula percebe que deve se tornar o precursor do epitélio ou do sistema nervoso, ou do fígado, ou qualquer outra coisa. Depois das primeiras divisões, todas as células são iguais, os genes nelas funcionam da mesma maneira e, então, começam a funcionar de maneira diferente. O principal não são os genes em si: eu e os chimpanzés temos 50% das proteínas iguais, e as que são diferentes diferem em uma letra.
Ou seja, a questão é, onde está o programa que em algum momento diz à célula que ela deve se desenvolver em um humano ou chimpanzé, e em um humano - no cérebro ou no fígado
- Está no mesmo lugar, nos genes, mas o principal não são os genes em si, mas como eles ligam e desligam. E isso é a coisa mais interessante que está acontecendo na biologia agora.
Existe um programa que liga e desliga?
- Certo. Isso é bem conhecido nas moscas-das-frutas. A Drosophila é simples, o seu embrião também é simples … Não, a Drosophila é complexa, mas os estágios iniciais do seu desenvolvimento são muito bem descritos com precisão quantitativa ao nível dos modelos. Por exemplo, você pode prever os resultados das mutações. Existem mutações quando as moscas da fruta crescem uma perna em vez de uma antena. Ao mesmo tempo, sabe-se em qual gene a mutação se quebra, e isso pode ser modelado - como as células progenitoras cometem erros.
Pode ser consertado com novas tecnologias?
- É possível, mas só no embrião. Quando uma perna ou um par extra de asas crescem, você não pode consertar.
O que isso pode trazer em um sentido prático? Digamos que o que todos estão interessados é na luta contra o câncer … Com essa incrível tecnologia CRISPR, os chineses parecem estar tentando lutar contra o câncer de pulmão. Pelo que entendi, nessa tecnologia, uma bactéria, quando vê um fragmento de DNA quebrado, pega um pedaço de uma bactéria saudável e substitui a cadeia quebrada por uma saudável
- Sim, só uma pergunta interessante, o que acontece com uma bactéria saudável … Não, não é assim. Os sistemas CRISPR / Cas são imunidade bacteriana, uma coisa ligeiramente diferente. Quando um vírus infecta uma bactéria, se não há tempo para matá-la, uma guerra começa ali, o vírus troca alguns sistemas bacterianos, quebra o programa genético bacteriano e troca a bactéria para a produção de novos vírus. Na verdade, todos os vírus fazem isso: bacterianos, humanos e outros. Existe um sistema que permite às bactérias, se o vírus não teve tempo de matá-lo logo no início, cortar um pedaço do DNA do vírus e usá-lo como amostra no próximo ataque do mesmo vírus.
A bactéria se inocula com esse vírus
- Em certo sentido, sim. E então descobriu-se que existe uma proteína que é capaz de cortar um pedaço e inseri-lo propositalmente em algum lugar, e você pode usar essa mesma enzima para fins de engenharia genética.
Eu realmente não entendo essa terapia de câncer: quando você tem bilhões de células, como você vai construir o sistema correto em cada uma delas? Não entendo como fazer isso tecnicamente. Isso pode ser feito para tratar defeitos genéticos no estágio embrionário, quando há uma célula.
Com o câncer, a história é um pouco diferente, realmente há um progresso muito significativo. Ficou claro que o que tomamos para a mesma doença está, na verdade, no nível molecular - doenças diferentes, e os alvos da terapia também deveriam ser diferentes. O câncer foi inicialmente classificado simplesmente por local: era câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de pele. Então a histologia começou. Quando eles começaram a examinar a estrutura do tumor, em quais células ele consiste, o diagnóstico do tipo de "câncer de pulmão de pequenas células" começou. Aí a bioquímica começou, eles começaram a olhar para alguns marcadores, quebrou ainda mais.
E agora podemos ver quais mutações realmente ocorreram. Você pega uma amostra de um tumor canceroso e uma amostra do mesmo tecido normal e vê como eles diferem. Eles são muito diferentes, porque com o câncer tudo se desintegra, os erros começam a se acumular muito rapidamente. Existem termos especiais - "motoristas" e "passageiros": alguns desses erros são passageiros, aconteceram por acaso, e alguns eram motoristas, eles, de fato, levaram ao renascimento.
São coisas totalmente práticas, porque, por exemplo, é claro que alguns cânceres, que eram considerados uma doença, devem ser tratados de maneiras diferentes. Por outro lado, se você tem cânceres externamente diferentes, mas eles têm o mesmo colapso molecular, você pode tentar usar um medicamento que seja eficaz contra o outro.
É uma falha no nível genético, algum gene foi eliminado?
- Ou nocauteado, ou, pelo contrário, começou a trabalhar com muita intensidade. Um sinal típico de câncer é quando os genes que atuam nos estágios embrionários começam a funcionar nos tecidos adultos. Essas células começam a se dividir incontrolavelmente. Muitos cânceres são na verdade renascimento, degradação no passado.
Quero enfatizar desde já: não sou médico, conheço isso como biólogo e como pessoa que lê algumas resenhas. Sempre tenho muito medo de decepcionar as pessoas. Sempre há um equilíbrio entre o sucesso na ciência e uma questão prática - para aqueles que farão tratamento amanhã. São coisas experimentais. Há um único exemplo em que isso funcionou. Mas é claro que é nessa direção que tudo vai acontecer.
- Se você olhar para a aplicação médica, você vê que a engenharia genética, a terapia genética já está acontecendo? Bem, tanto quanto eu entendo, as doenças autoimunes individuais mostram que um gene está quebrado.
- É, ao contrário, um defeito no sistema imunológico, um sistema imunológico desativado. Eles estão tentando tratar isso.
Imunodeficiência em nível de gene?
- Isso se deve às especificidades do sistema imunológico. Lá as células se dividem o tempo todo, novos clones aparecem o tempo todo. Mesmo que você tenha tudo com defeito, mas tenha feito uma pequena quantidade de células progenitoras reparadas, elas podem substituir todo o sistema imunológico, regenerá-lo. Isso se deve precisamente às especificidades de como o sistema imunológico funciona em geral. Nesse sentido, ela é incrivelmente plástica.
A bactéria criou algum tipo de vacinação, imunidade?
- Sim, mas é um pouco diferente. Novamente, quando se trata de imunodeficiência, isso significa que não existem classes de células, porque o gene que deveria funcionar quando essas células amadureciam está quebrado. Se você reparar esse gene em alguns precursores, eles amadurecerão nessas células e darão origem a todo esse grande quadro imunológico.
Existe também, pelo que entendi, biologia evolutiva computacional. Você pode voltar e ver o gene do homem antigo?
- Isso é quase o mais interessante. A bioinformática não é uma ciência no mesmo sentido que a microscopia eletrônica não é - é um conjunto de técnicas. A parte científica da bioinformática é, em primeiro lugar, o que está associado à biologia do desenvolvimento e, em segundo lugar, é a evolução molecular, e aí você pode fazer várias coisas maravilhosas.
Compreendemos muito melhor como isso aconteceu. Nossas diferenças em relação ao camundongo começam nos primeiros estágios do embrião e então tudo é consertado. Os mesmos genes funcionaram em combinações ligeiramente diferentes. Esse sonho de descrever a diversidade dos animais com uma compreensão de como eles surgiram remonta a Haeckel. Haeckel fazia muitos malabarismos, pelo que é criticado, mas a ideia em si é muito correta. Para entender a diferença entre uma pessoa e um camundongo, não devemos olhar para uma pessoa adulta e um camundongo adulto, mas em embriões nos primeiros estágios. Agora está se tornando real.
A segunda coisa: entendemos quem está relacionado a quem, simplesmente comparando genomas. É claro: quanto menos diferenças, mais estreita é a relação. Esta é uma ideia muito simples, pode ser algoritmizada. Nossas idéias sobre a evolução dos seres vivos mudaram bastante. Tradicionalmente, os cogumelos sempre foram estudados no departamento de plantas inferiores, mas, na verdade, os cogumelos não são plantas inferiores, mas nossos parentes mais próximos. Flores com cogumelos são nossas primas. Segue-se disso que a multicelularidade surgiu muitas vezes de forma independente, e essa já é uma questão muito fundamental. Quando você e eu estávamos na escola, havia bactérias, depois havia protozoários, e então os protozoários começaram a se unir e passaram a ser multicelulares, e então os multicelulares foram divididos em plantas e animais. Havia algumas plantas inferiores, cogumelos e plantas superiores - rosas e botões de ouro. Mas, na verdade, não é assim:havia muitos organismos unicelulares diferentes e, nessas diferentes linhas de organismos unicelulares, a multicelularidade surgiu várias vezes independentemente.
O homem como a forma mais elevada de multicelularidade?
- Não sei em que sentido o mais alto. Se você olhar a variedade de tecidos, verá que todos os mamíferos têm o mesmo preço. Se você olhar para a complexidade do sistema nervoso, então devemos ser comparados aos polvos. Mas se alguém gosta de ser antropocêntrico, então na saúde, não me importo.
Nossa compreensão das origens humanas mudou dramaticamente. Em cada um de nós, 2% são neandertais, e também havia denisovanos (denisovanos), de quem ninguém suspeitava. Na verdade, na Eurásia, há 40 mil anos, havia três ramos independentes da humanidade, eles se cruzaram em todas as combinações, e vemos os resquícios desses cruzamentos no genoma.
Vocês estão todos pegando os restos do que sobrou no estacionamento?
“Este é o DNA antigo e a análise do DNA moderno de diferentes pessoas. Eu acho isso muito legal. Isso distorce muito minha imagem do mundo.
Mikhail, você nos intrigou. 2% de Neandertais, mas há muito em comum com os cogumelos, com as flores … Na verdade, estamos falando dos cubos dos quais a vida é organizada. Agora, como eu entendo, você combina esses cubos em uma ordem diferente, vê quais sinais ocorreram na ontogenia e na filogenia, como o embrião de uma pessoa individual se desenvolveu, como a vida na Terra geralmente se desenvolveu
- Sim. Fazemos isso em um computador, e os experimentadores fazem em células.
Vivemos uma época deliciosa! Esperemos que esses experimentos levem à criação de medicamentos para o câncer e a AIDS
- Na verdade, uma cura para o câncer já foi criada.
Quero dizer compreender os mecanismos de ação
- E as pessoas com diagnóstico de AIDS vivem e vivem com remédios modernos.
A questão não é sobre drogas, mas sobre como tratá-la no nível genético. Este é mais um desejo
Sergei Medvedev
