Os medicamentos que nos protegeram da bactéria onipresente por mais de setenta anos estão lentamente perdendo seu controle, e precisamos de uma nova arma para combater infecções. As bactérias causadoras de doenças estão se tornando imunes aos antibióticos que antes as matavam, até mesmo às drogas que antes eram consideradas a última linha de defesa.
Bactérias resistentes a antibióticos (resistentes a antibióticos) matam cerca de um por cento das pessoas que infectam, mesmo em países desenvolvidos. E se isso for ignorado, eles matarão cinco vezes mais pessoas a cada ano.
“Muitas coisas que consideramos corriqueiras no momento, como uma cesariana, ou substituição do quadril, ou transplantes de órgãos, sem antibióticos, se tornarão muito difíceis”, diz François Franceschi, chefe dos programas de desenvolvimento terapêutico no departamento de bacteriologia e micologia do Instituto Nacional de Alergia doenças infecciosas.
Pessoas com sistema imunológico enfraquecido são especialmente vulneráveis, mas no mundo pós-antibiótico todos, sem exceção, estarão em risco.
“As pessoas dizem que na era pós-antibióticos, os antibióticos não serão mais capazes de nos ajudar nem mesmo com o menor arranhão”, diz Cesar de la Fuente, um bioengenheiro do Instituto de Tecnologia de Massachusetts.
Para combater bactérias resistentes, recorremos a novos aliados, como vírus, que só atacam bactérias; nanopartículas e pequenas proteínas produzidas pelo sistema imunológico de vários organismos. Cada ferramenta tem suas próprias vantagens e desvantagens, razão pela qual os cientistas estão estudando uma variedade de abordagens.
“Muitas pessoas em campo estão procurando estratégias alternativas para adicionar ao nosso arsenal”, diz Timothy Lu, também do MIT. "Não é que cada um deles esteja tentando inventar sua própria bala de prata que nos salvará das bactérias pelo resto de nossas vidas, mas sim estudar o problema de ângulos diferentes."
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Aqui estão algumas maneiras pelas quais podemos nos ajudar a lidar com bactérias indesejadas.
Desarme os invasores
As bactérias nem sempre precisam ser mortas para neutralizar. Alguns tratamentos têm como alvo os germes indiretamente, privando-os de suas armas. A bactéria estará presente, mas as consequências da infecção não serão graves e o sistema imunológico terá a chance de combater a infecção por conta própria.
Se o seu medicamento não mata realmente as bactérias, elas terão menos incentivos para criar resistência a ele. Levará mais tempo para que a resistência se desenvolva porque a bactéria não vai lutar ativamente contra a droga, diz Franceschi.
Muitas bactérias liberam toxinas que danificam as células hospedeiras. Um dos tipos mais comuns de toxinas é chamado de formador de poros, que perfura buracos nas células. É isolado por Staphylococcus aureus resistente à meticilina, Escherichia coli, bactéria Listeria, bactéria do antraz e veneno de cobras, escorpiões e anêmonas do mar.
Liangfang Zhang descobriu como eliminar essas toxinas. “Você retira as armas e elas ficam muito mais fracas”, diz Zhang, um nanoengenheiro da Universidade da Califórnia, em San Diego. Ele reveste as nanopartículas com um alvo doce - membranas feitas de células vermelhas do sangue. O glóbulo vermelho atua como uma isca, sugando a toxina que, de outra forma, atacaria as células saudáveis. “É como uma esponja sugando toxinas”, explica Zhang.
Em seu primeiro estudo, ele mostrou que as nano-esponjas absorvem toxinas sem prejudicar os ratos. O trabalho de Zhang com nanopartículas como iscas este ano foi um dos 24 projetos que receberam financiamento do National Institutes of Health. Ele espera iniciar os testes clínicos em humanos já no próximo ano.
As nanopartículas, que geralmente são feitas de plásticos ou metais como a prata, também podem enfraquecer as bactérias, destruindo suas membranas celulares protetoras ou causando danos ao DNA. As nanopartículas são fáceis de trabalhar porque elas se constroem. “Você controla a temperatura, o solvente e tudo mais, e essas moléculas se montam em uma nanopartícula”, diz Zhang.
As nanopartículas podem ser mais caras do que os antibióticos tradicionais. E colocá-los no lugar certo no corpo também pode ser um desafio. Outro desafio é garantir que as nanopartículas sejam feitas de materiais que não produzam uma resposta imune imediata e se quebrem com o tempo, de forma que não se acumulem no corpo.
Ainda restam dúvidas sobre a segurança a longo prazo de algumas dessas coisas, diz Lou.
Entrega especial
Tratamentos alternativos podem ser aplicados para tornar os antibióticos existentes mais eficazes. Por exemplo, os cientistas estão agora estudando como as nanopartículas podem ser usadas para fornecer medicamentos anticâncer e antibióticos.
Os antibióticos são distribuídos por todo o corpo e são tóxicos em altas doses. Com a ajuda de nanopartículas, doses concentradas de medicamentos puderam ser liberadas. Milhares de moléculas de drogas podem ser colocadas dentro de uma única nanopartícula.
“Eles podem facilmente se anexar à membrana e gradualmente liberar os medicamentos diretamente sobre a bactéria”, diz Zhang. Consequentemente, uma carga mais eficaz poderia ser direcionada com mais precisão, sem aumentar a dose total do medicamento. Desta forma, o mecanismo de resistência bacteriana poderia ser suprimido - eles simplesmente não desenvolveriam resistência contra antibióticos de ação pontual.
O problema com as nanopartículas, como muitas outras ferramentas, é que o sistema imunológico as vê como uma ameaça. “Eles são muito semelhantes em tamanho aos vírus. Nosso corpo aprenderá a se defender contra essas nanopartículas, ou vírus, se você não os proteger."
Zhang e seus colegas camuflaram nanopartículas em jaquetas feitas de membranas de plaquetas, células que ajudam a coagular o sangue. De lado, as nanopartículas são semelhantes a essas células sanguíneas em miniatura. Algumas bactérias são atraídas pelas plaquetas - com a ajuda delas, são mascaradas do sistema imunológico. Nanopartículas revestidas de plaquetas podem atuar duas vezes, recrutando invasores para detoná-las com uma droga.
Todas as nanopartículas irão liberar drogas na presença de bactérias, diz Zhang. Com a ajuda de partículas revestidas de plaquetas, ele já curou camundongos infectados com a cepa multirresistente a antibióticos de MRSA.
Ataque direto
Às vezes, no entanto, meias medidas não ajudam. Existem alternativas aos antibióticos tradicionais que podem matar bactérias. Uma estratégia é criar versões artificiais de peptídeos antimicrobianos (AMPs), que fazem parte da resposta imune inata em micróbios, plantas e animais (como os demônios da Tasmânia). Esses componentes atacam a membrana do patógeno e causam estragos dentro da célula.
Como parte de um projeto recente, de la Fuente trabalhou com Lou e outros para selecionar um AMP não tóxico encontrado em animais marinhos simples chamados tunicados. Os cientistas adicionaram vários aminoácidos à configuração básica, melhorando sua capacidade de tratar camundongos infectados com cepas de E. coli resistentes a antibióticos, ou MRSA. O AMP fortificado também fortalece o sistema imunológico do roedor, reduz a inflamação e pede ajuda na forma de glóbulos brancos.
Os peptídeos antimicrobianos podem derrotar uma ampla gama de patógenos, e as bactérias têm dificuldade em desenvolver resistência a eles. “Comparados aos antibióticos convencionais, esses peptídeos são mais eficazes em muitos casos”, diz de la Fuente.
Os AMPs são compostos de cadeias relativamente curtas de aminoácidos, os blocos de construção das proteínas. Portanto, eles são bastante simples (embora caros) de construir. “Ainda precisamos reduzir o custo”, diz de la Fuente. Os cientistas estão explorando maneiras de tornar os AMPs mais baratos, programando micróbios para que não dependam de uma máquina e deixem que os próprios micróbios façam isso.
No entanto, existem preocupações de que o AMP possa atacar as células do hospedeiro. E, como acontece com muitas alternativas de antibióticos, enviar peptídeos ao lugar certo em uma concentração alta o suficiente para permanecerem eficazes pode ser um desafio. No curto prazo, a aplicação local é mais provável, disse de la Fuente. Esses peptídeos podem ser incorporados, por exemplo, em um creme que pode ser aplicado em uma ferida aberta ou no local de uma infecção na pele. Eles também podem ser usados para cobrir mesas, computadores, instrumentos cirúrgicos ou cateteres para evitar que os germes os colonizem.
Ressensibilização
Outra maneira de enfraquecer as bactérias é livrá-las da resistência que desenvolveram aos antibióticos. Para essas missões, vírus especializados em comer bactérias, bacteriófagos, poderiam ser usados.
Os bacteriófagos são assassinos extremamente eficazes de bactérias, mas, por meio da engenharia genética, os cientistas poderiam dar-lhes novas habilidades, incluindo restaurar a sensibilidade das bactérias aos medicamentos tradicionais.
Os bacteriófagos reprogramados podem ficar obcecados por bactérias portadoras de genes que conferem resistência aos antibióticos, removem essa capacidade ou matam bactérias. Quando os micróbios resistentes são destruídos ou tornados inofensivos, a população restante ficará vulnerável aos antibióticos.
Outro método que permite que as bactérias resistam aos antibióticos é secretando compostos que criam um biofilme através do qual a droga não consegue penetrar. É possível criar bacteriófagos que comerão biofilme.
Na natureza, os bacteriófagos podem matar bactérias diretamente. Alguns deles conectam seu DNA em bactérias e, para se libertarem, simplesmente comem através da parede celular, explodindo a célula, diz Lu. Outros agem como parasitas.
Os bacteriófagos foram descobertos há cerca de cem anos. Os antibióticos os substituíram nos Estados Unidos, mas eles continuam a ser usados na Rússia e em alguns países do Leste Europeu. À medida que as bactérias resistentes aos antibióticos crescem, os cientistas estão novamente se voltando para os bacteriófagos - eles são tão eficazes no tratamento de pessoas, apenas os testes clínicos ainda não confirmaram isso.
Uma das vantagens desses vírus é que eles podem se replicar. Você pode colocar apenas uma pequena quantidade e matar muitas bactérias. E como eles precisam de células vivas para se reproduzir, eles vão parar de se reproduzir assim que todas as células do hospedeiro forem destruídas.
No entanto, como outras alternativas, os bacteriófagos podem desencadear uma resposta do sistema imunológico. “Se você injetar qualquer vírus ou peptídeo estranho no corpo humano, sempre há uma chance de ocorrer uma reação”, diz Lu. Outra preocupação é que alguns fagos podem pegar genes associados à resistência aos antibióticos e transmiti-los a outras bactérias.
Mas é improvável que danifiquem o tecido humano. Os bacteriófagos não se multiplicam nas células humanas. Temos um monte de bacteriófagos dentro de nós - é difícil dizer que eles são estranhos para nós.
Contato pessoal
Vários tratamentos alternativos podem ser adaptados para atingir germes específicos. Aqui, novamente, os bacteriófagos são candidatos ideais. “Eles são essencialmente o inimigo natural das bactérias”, diz Lu. Normalmente, "se você encontrar bactérias, também encontrará bacteriófagos".
Os antibióticos tradicionais costumam matar as bactérias indiscriminadamente - inclusive no microbioma natural do nosso corpo, que desempenha um papel importante na nossa saúde. É o bombardeio em massa que mata tudo.
Os vírus oferecem uma abordagem mais personalizada. “Você pode tentar manter as bactérias boas enquanto mata as bactérias ruins”, diz Lu.
No entanto, essa especificidade também é uma faca de dois gumes. Para cobrir um número suficiente de bactérias diferentes que podem infectar um paciente, muitos vírus terão de ser misturados no coquetel. Embora o cultivo de bacteriófagos não seja muito caro, coquetéis de uma variedade de vírus são outra questão.
Lou está trabalhando em coquetéis de bacteriófagos construídos em florestas seguras. Ao determinar a área que os bacteriófagos devem infectar, você pode atacar bactérias diferentes, direcionar os bacteriófagos em direções diferentes. Resta apenas descobrir como fazê-lo.
Seja como for, é difícil criar um medicamento eficaz sem saber o que está causando a infecção. Se você for ao médico, ele não poderá lhe fornecer um tratamento de espectro estreito se não souber quais bactérias o estão incomodando.
Os médicos precisam de métodos de diagnóstico mais rápidos, para que possam descobrir o tipo de bactéria-alvo e quão resistentes são aos antibióticos tradicionais. Lu e seus colegas estão trabalhando para criar diagnósticos rápidos e baratos. Quando eles infectam suas bactérias alvo, eles as acendem com a mesma proteína que os vagalumes usam. Basta dar a amostra do bacteriófago ao paciente e “você pode dizer se a amostra está brilhando ou não, se há bactérias presentes nela ou não”, diz Lu.
Amplo arsenal
Essas não são todas as armas que adicionamos ao nosso arsenal. Os cientistas estão explorando outras opções, como enviar outras bactérias para combater patógenos, encontrar novos antibióticos e usar anticorpos e muito mais.
“Você dificilmente pode confiar em um método ou tecnologia para erradicar todo o problema”, diz Zhang. Estudar superbactérias de diferentes ângulos, combinando novas táticas e métodos tradicionais de tratamento, expandirá nosso arsenal.
Levará vários anos antes que novos instrumentos sejam aprovados para uso generalizado. E por um tempo, métodos antimicrobianos alternativos só serão usados quando os antibióticos não funcionarem mais. O baixo custo e a eficácia dos antibióticos são a principal razão pela qual são difíceis de recusar. Mas, no longo prazo, essa será a única opção.
ILYA KHEL
