COVID-19 é um vírus infantil. Consiste em apenas 29 proteínas. Apesar disso, o coronavírus já matou 80.000 pessoas e colocou o mundo inteiro numa piada. Além disso, existem muito poucos pontos fracos que podem ser explorados. Atlantic escreve sobre o que os cientistas já aprenderam sobre o vírus e como planejam combater a nova doença.
Vinte e nove. Esta é a quantidade máxima de proteínas do arsenal do novo coronavírus para atacar as células humanas. Ou seja, 29 proteínas contra dezenas de milhares de proteínas que constituem um corpo humano muito mais complexo e organizado. 29 proteínas que capturaram células suficientes em organismos suficientes para matar mais de 80.000 pessoas e colocar o mundo em espera.
Se for possível interromper o COVID-19 (com a ajuda de uma vacina, tratamento, medicamento), isso será feito bloqueando essas proteínas para que não possam capturar, suprimir e contornar o mecanismo celular humano. O coronavírus, com suas lamentáveis 29 proteínas, pode parecer uma coisinha primitiva, mas é isso que o torna tão difícil de lutar. Ele tem muito poucos pontos fracos para explorar. Em comparação, as bactérias podem conter centenas de proteínas.
Os cientistas estão lutando para encontrar vulnerabilidades para o coronavírus SARS-CoV-2, que causa a doença COVID-19, uma vez que foi descoberto que ele causou casos misteriosos de pneumonia em Wuhan, China, em janeiro. Em apenas três meses, laboratórios de todo o mundo foram capazes de identificar proteínas individuais, calculando e desenhando algumas de suas estruturas átomo por átomo em velocidade recorde. Outros pesquisadores estão examinando as bibliotecas moleculares e o sangue das pessoas recuperadas, em busca de substâncias que possam se ligar e suprimir firmemente essas proteínas virais. Mais de 100 medicamentos aprovados e experimentais estão agora sendo testados para seu uso contra COVID-19. Em meados de março, o primeiro voluntário recebeu uma vacina experimental da empresa Moderna.
E alguns pesquisadores estão testando como essas 29 proteínas interagem com diferentes partes da célula humana. O objetivo da pesquisa é encontrar drogas que ataquem o hospedeiro, mas não o vírus. Parece um longo caminho desde a luta contra um vírus, mas essas pesquisas permitem que você acompanhe o ciclo de replicação do vírus. Ao contrário das bactérias, os vírus não podem se copiar. “O vírus usa mecanismos de transporte”, diz o microbiologista Adolfo García-Sastre, da Escola de Medicina Icahn, no Mount Sinai Medical Center. Eles enganam as células do hospedeiro para que copiem seus genomas virais e façam suas proteínas virais.
Uma ideia é interromper esse tipo de trabalho iniciado a mando do vírus, sem interferir no funcionamento normal da célula. Aqui, dificilmente é possível fazer uma analogia com um antibiótico para combater a SARS-CoV-2, que mata células bacterianas estranhas indiscriminadamente. “Acho que é mais como uma terapia de câncer”, disse-me Kevan Shokat, farmacologista da Universidade da Califórnia, em San Francisco. Em outras palavras, podemos falar sobre a destruição seletiva de células humanas que se tornaram selvagens. Isso torna possível lidar com alvos adicionais, mas também levanta um problema. É muito mais fácil para um medicamento distinguir entre uma pessoa e uma bactéria do que entre uma pessoa e uma pessoa que sofreu um ataque viral.
Assim, os medicamentos antivirais raramente se tornam a "cura milagrosa" que os antibióticos são para combater bactérias. O medicamento Tamiflu, por exemplo, pode reduzir a duração da SARS em um ou dois dias, mas não pode curar completamente a doença. Os medicamentos para HIV e hepatite C devem ser misturados com dois ou três outros medicamentos porque o vírus pode sofrer mutações rapidamente e se tornar resistente. A boa notícia sobre o SARS-CoV-2 é que ele não sofre mutação muito rapidamente para os padrões virais. No curso da doença, você pode escolher outros alvos para o tratamento.
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Impedir que o vírus entre na célula
Vamos começar com onde o vírus aparece. O vírus entra na célula hospedeira. SARS-CoV-2 é coberto por picos de proteínas semelhantes a pirulitos. As pontas dessas espinhas podem se ligar ao receptor ACE2, que está presente em algumas células humanas. É por causa dessas proteínas de pico que os coronavírus do grupo que inclui o SARS-CoV-2, o MERS-CoV (síndrome respiratória do Oriente Médio coronavírus) e o SARS (vírus da SARS) receberam seu nome - afinal, eles criam uma espécie de coroa. Os três coronavírus são tão semelhantes por causa de suas proteínas de pico que os cientistas estão usando uma estratégia para tratar MERS e SARS para combater o SARS-CoV-2. Os ensaios clínicos da vacina da Moderna puderam começar rapidamente porque se basearam em pesquisas anteriores sobre a proteína MERS.
A proteína spike também é o foco da terapia com anticorpos. Esses tratamentos podem ser desenvolvidos mais rapidamente do que uma nova pílula, porque, nesse caso, a força do sistema imunológico humano está envolvida. O sistema imunológico força um composto de proteína chamado anticorpos a neutralizar proteínas estranhas, como as transportadas por um vírus. Alguns hospitais americanos estão tentando transfundir pacientes com plasma rico em anticorpos daqueles que contraíram COVID-19 com sucesso. Hoje em dia, equipes de pesquisa e empresas de biotecnologia também estão testando o plasma de pessoas recuperadas para determinar anticorpos que podem ser produzidos em grandes quantidades nas fábricas. A proteína spike é um alvo perfeitamente lógico para anticorpos, porque existe uma grande quantidade dela fora do vírus. Novamente, as semelhanças entre o SARS-CoV-2 e o SARS são benéficas aqui."É tão semelhante ao SARS que começamos e saímos na frente", disse a gerente do programa Amy Jenkins, da Defense Advanced Research Projects Agency, que financia quatro equipes diferentes que trabalham com terapias de anticorpos. para o tratamento de COVID-19.
Mas o vírus SARS-CoV-2 não é suficiente apenas para anexar sua proteína spike ao receptor para entrar na célula. Na verdade, a coluna vertebral é passiva até se dividir em duas. O vírus usa outra enzima humana, digamos furin ou TMPRSS2 (um nome dissonante), que inadvertidamente ativa a proteína spike. Alguns medicamentos experimentais são projetados para impedir que essas enzimas façam involuntariamente o trabalho do vírus. Um dos possíveis mecanismos para o hype da hidroxicloroquina, droga contra a malária, pela qual Trump é obcecado, é justamente suprimir a atividade dos espinhos.
Quando a proteína spike é ativada, o SARS-CoV-2 se funde com a membrana da célula hospedeira. Ele injeta seu genoma e entra.
Interferem na reprodução do vírus
Para uma célula humana, o genoma nu do SARS-CoV-2 parece ser um tipo específico de RNA, uma molécula que geralmente fornece instruções para a produção de novas proteínas. Portanto, a célula humana, sendo como um soldado que recebeu uma nova ordem, obedientemente começa a produzir novas proteínas virais, e novos vírus aparecem.
A replicação é um processo complexo que os medicamentos antivirais podem afetar. "Há muitas, muitas proteínas envolvidas … e muitos alvos potenciais estão surgindo", diz a virologista Melanie Ott, que trabalha na Gladstone Research e na Universidade da Califórnia, em San Francisco. Por exemplo, o medicamento antiviral experimental Remdesivir, que está passando por testes clínicos para verificar sua adequação para o tratamento de COVID-19, afeta uma proteína viral que copia o RNA, e então o processo de cópia do genoma é interrompido. Outras proteínas de protease viral são necessárias para liberar proteínas virais que estão ligadas em uma longa fita para que possam se desprender e ajudar o vírus a se replicar. E algumas proteínas ajudam a modificar o revestimento interno da célula humana,criando bolhas que se transformam em pequenas fábricas de vírus. “O mecanismo de replicação fica no envelope e, de repente, começa a produzir toneladas de RNA viral, fazendo isso repetidamente”, disse-me Matthew Frieman, virologista da Escola de Medicina da Universidade de Maryland.
Além das proteínas que ajudam o vírus a se replicar e das proteínas espinhosas que compõem a cápsula externa do coronavírus, o SARS-CoV-2 possui um conjunto de "proteínas acessórias" muito misteriosas que são únicas e exclusivas desse vírus. Se entendermos para que servem essas proteínas acessórias, os cientistas podem descobrir outras maneiras de o SARS-CoV-2 interagir com a célula humana, disse Freeman. É possível que proteínas acessórias ajudem o vírus de alguma forma a contornar a defesa antiviral natural da célula humana. Nesse caso, esse é outro alvo potencial da droga. "Se você interromper esse processo", disse Freeman, "pode ajudar a célula a suprimir o vírus."
Para que o sistema imunológico não falhe
Provavelmente, os medicamentos antivirais são mais eficazes nos estágios iniciais da infecção, quando o vírus infectou poucas células e fez poucas cópias de si mesmo. “Se os antivirais forem administrados tarde demais, o risco é que o componente imunológico já esteja quebrado a essa altura”, diz Ott. No caso específico da COVID-19, os pacientes que ficam gravemente doentes e de forma incurável experimentam a chamada tempestade de citocinas, quando a doença desencadeia uma resposta imunológica violenta e descontrolada. Isso não é natural, mas uma tempestade de citocinas pode afetar ainda mais os pulmões, às vezes de forma muito grave, pois faz com que o líquido se acumule nos tecidos. Stephen Gottschalk, imunologista do Hospital St. Jude Children's Research, fala sobre isso. Portanto,Outra forma de combater o COVID-19 é visando a resposta imunológica, não o vírus em si.
Uma tempestade de citocinas não ocorre apenas durante a COVID-19 e outras doenças infecciosas. É possível em pacientes com doenças hereditárias, com doenças autoimunes, naqueles que foram submetidos a transplante de medula óssea. Essas drogas que acalmam o sistema imunológico em tais pacientes estão agora sendo reorientadas para combater a COVID-19 por meio de testes clínicos. Randy Cron, reumatologista da Universidade do Alabama, planeja realizar pequenos testes do imunossupressor Anakinra, que atualmente está sendo usado para tratar a artrite reumatóide. Outros medicamentos comercialmente disponíveis, como tocilizumabe e ruxolitinibe, que foram desenvolvidos para o tratamento de artrite e medula óssea, também estão sendo reaproveitados. Combater uma infecção viral suprimindo o sistema imunológico é bastante problemático,porque o paciente deve se livrar do vírus ao mesmo tempo.
Além do mais, diz Crohn, as estatísticas da doença COVID-19 indicam que a tempestade de citocinas durante esta doença é única, mesmo quando comparada com outras infecções respiratórias, como a gripe. “Começa muito rapidamente nos pulmões”, diz Krohn. Mas, ao mesmo tempo, afeta menos outros órgãos. Os biomarcadores dessa tempestade de citocinas não são tão "terrivelmente" altos como de costume, embora os pulmões sejam gravemente afetados. Afinal, a COVID-19 e o vírus causador dessa doença são desconhecidos da ciência.
A pesquisa inicial para criar medicamentos para COVID-19 está focada na reutilização de medicamentos existentes, porque dessa forma um paciente em uma cama de hospital pode obter algo mais rápido. Os médicos já conhecem seus efeitos colaterais e as empresas sabem como produzi-los. Mas é improvável que essas drogas reaproveitadas sejam uma panaceia para COVID-19, a menos que os pesquisadores tenham uma sorte incrível. No entanto, esses medicamentos podem ajudar um paciente com uma forma leve da doença, evitando que ele evolua para uma forma grave. Isso irá liberar um ventilador. “Com o tempo, certamente teremos grande sucesso, mas por enquanto precisamos de algo para começar”, diz Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
