O cromossomo de mente fraca do Dr. Down
Um Voou Sobre o Ninho do Cuco era o título do romance do escritor americano Ken Kesey. Um filme maravilhoso foi feito a partir desse trabalho. Parece que foi nessa época que muitas pessoas ouviram falar pela primeira vez sobre a síndrome de Down, embora hoje muito poucas pessoas saibam o que realmente é.
Essa síndrome foi descrita pela primeira vez pelo médico inglês Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). Em 1866, em sua obra Observações sobre uma classificação étnica de idiotas, ele descreveu as características morfológicas das pessoas com deficiência mental. Essa criança é exteriormente diferente das outras crianças: ela tem um formato de olho oblíquo, uma cabeça pequena, um rosto achatado, uma mordida irregular, braços e pernas curtos. Ele tem coordenação de movimentos prejudicada e tônus muscular pobre.
Além de uma lista detalhada de características externas, o Dr. Down também observou que as crianças têm defeitos cardíacos e do sistema endócrino frequentes e que as crianças com deficiência podem ser aprendidas. Down destacou a importância da ginástica articulatória para o desenvolvimento da fala, bem como a propensão das crianças a imitar, o que pode contribuir para a sua aprendizagem. Langdon Down estabeleceu corretamente que essa síndrome é congênita, mas erroneamente a associou à tuberculose dos pais. Em 1887, Down publicou uma monografia mais completa "Doenças mentais de crianças e adolescentes" ("Sobre algumas das aflições mentais da infância e da juventude"). Mais tarde, a síndrome de retardo mental foi nomeada em homenagem ao Dr. Down.
Langdon Down erroneamente acreditava que a deficiência mental da criança estava relacionada à tuberculose dos pais. Hoje se sabe que o risco de ter um filho com síndrome de Down depende da idade da mãe. Com o passar dos anos, o número de erros genéticos aumenta e o risco de ter um filho doente aumenta. Para as mulheres com menos de 25 anos, a probabilidade de ter um filho doente é de 1/1400, até 30 - 1/1000, aos 35 anos o risco aumenta para 1/350, aos 42 anos - até 1/60, e aos 49 anos - até 1 / 12 Curiosamente, a idade da avó materna também é importante. Quanto mais velha era a avó quando deu à luz sua filha, maior a probabilidade de ela dar à luz seu neto ou neta com síndrome de Down
Langdon Down também citou um exemplo surpreendente de um de seus pacientes que, com um rosto mongolóide e outros distúrbios esqueléticos característicos, tinha uma memória incrível, leu para o médico enormes passagens da obra fundamental do famoso historiador britânico Edward Gibbon (1737-1794) "O declínio e queda do Império Romano." Hoje, notaríamos com este exemplo que, ao contrário da doença de Alzheimer, a patologia na síndrome de Down não diz respeito ao giro do cavalo-marinho, ou do hipocampo, localizado profundamente nos lobos temporais do cérebro e é a principal estrutura do sistema límbico. Danos ao hipocampo em humanos prejudicam a memória de eventos próximos ao momento do dano, memorização, processamento de novas informações e a diferença nos sinais espaciais.
Terceira roda
Por quase um século após a descrição da síndrome, os cientistas ainda não conseguiam contar o número de cromossomos humanos. Finalmente, isso foi feito, e os médicos que lidavam com o problema dos baixos, para sua surpresa, descobriram que a patologia do cérebro e do esqueleto facial era causada pela chamada trissomia, ou a presença de três cromossomos do 21º par. A causa da doença é a violação do processo de divergência cromossômica durante a formação de gametas (óvulos e espermatozoides), em que a criança recebe da mãe (em 90% dos casos) ou do pai (em 10% dos casos) um 21º cromossomo extra.
Posteriormente, descobriu-se que a síndrome de Down também pode ocorrer na presença de um número normal de cromossomos do 21º par, ou seja, dois. Mas, ao mesmo tempo, ocorre uma duplicação, ou duplicação, de uma seção de um dos cromossomos, resultando em um fragmento anamal de um cromossomo com um número indefinido de genes desconhecidos. Somente após a conclusão do trabalho de decodificação do genoma humano começou a clarear gradualmente.
A enzima é sugestiva
O principal avanço na compreensão da natureza genética da doença foi associado à descoberta de uma proteína desconhecida. Tinha propriedades enzimáticas pronunciadas, descobertas durante o estudo do fundo genético para o desenvolvimento de células do sistema imunológico (linfócitos T) após sua ativação com a ajuda de vários antígenos. Os linfócitos T incluem, em particular, "ajudantes" que ajudam a desencadear a resposta imunológica.
Nos linfócitos ativados, aumenta a concentração do chamado fator nuclear NFAT, que passa do citoplasma para o núcleo da célula e "liga" os genes de defesa imunológica. Um desses genes é um pedaço de DNA que codifica um canal de proteína através do qual os íons de cálcio passam para o citoplasma. Um aumento na concentração de cálcio nos linfócitos T ativados desencadeia seu desenvolvimento e divisão, portanto, o próprio processo imunológico.
Vídeo promocional:
A síndrome de Down está associada a anormalidades genéticas no 21º par de cromossomos. A enzima DYRK, recentemente estudada, cujo gene está localizado nas imediações da “zona crítica da síndrome de Down”, desempenha um papel importante nisso. Arte por: Laboratório Nacional Lawrence Berkeley
O método de interferência de RNA, que envolve a "interferência" de pequenas moléculas de RNA, que, com a ajuda de enzimas específicas, destroem longas moléculas de RNA mensageiro que carregam "comandos" genéticos do núcleo ao citoplasma, possibilitou "desligar" alguns genes e estudar todo o processo em detalhes.
Foi então que uma proteína desconhecida foi descoberta - a enzima quinase com dupla função, e foi chamada de "quinase específica dupla" (DYRK). Por um lado, “extingue” a atividade da calcineurina, mantendo o fator nuclear NFAT no citoplasma, e por outro lado, suprime o próprio fator nuclear NFAT, impedindo sua ativação por outras enzimas.
A decifração desse fenômeno surpreendente atraiu a atenção de cientistas. Charles A. Hoeffer, M. D. da Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center, e Seus colegas, em um estudo publicado no The Journal of Neuroscience em 2007, observaram que o gene DYRK está localizado no cromossomo 21 nas imediações da zona crítica da síndrome de Down. Foi após a descoberta da DYRK que ficou claro por que, além dos transtornos mentais e anormalidades esqueléticas, distúrbios imunológicos também são observados na síndrome de Down.
Os pesquisadores construíram um modelo de camundongo com síndrome de Down, desativando os genes NFAT e calcineurina. O "desligamento" desses reguladores celulares mais importantes levou ao nascimento de camundongos com mudanças características não apenas no organismo como um todo, mas também no nível de sua inteligência. Os cientistas testaram a capacidade dos ratos de navegar em labirintos e encontrar ilhas de segurança na piscina.
Os pesquisadores descobriram uma quinase com especificidade dupla e a calcineurina, que é especialmente importante para o desenvolvimento normal das células nervosas no córtex do lobo frontal, provaram seu valor em experimentos com camundongos. Essa descoberta também confirma a semelhança do desenvolvimento embrionário dos sistemas nervoso e imunológico do feto em desenvolvimento.
Três cromossomos do 21º par. Ilustração: Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano
Thomas E. Sussan, Annan Yang da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e colegas também trabalharam com um modelo de camundongo da síndrome de Down para entender os mecanismos de crescimento do câncer. Em janeiro de 2008, os resultados de suas pesquisas foram publicados na revista Nature. Estamos falando do chamado gene protetor Ars, que normalmente nos protege da polipose adenomatosa do intestino grosso, na qual os pólipos glandulares crescem na membrana mucosa do intestino grosso. A mutação do gene Ars “remove” a proteção, abrindo caminho para a degeneração dessas células e o desenvolvimento de tumores.
Não houve limite para a surpresa dos cientistas quando descobriram que em híbridos de camundongos com síndrome de Down e camundongos com o gene Ars mutante, que são predispostos à polipose, os tumores intestinais foram observados significativamente menos - em 44% - do que no cruzamento de camundongos saudáveis e camundongos com o gene mutante Ars.
Camundongos Down carregavam três cópias de seu cromossomo 16, que contém 50% dos homólogos do 21º par de genes humanos. De particular interesse foram os camundongos com síndrome de Down, no genoma de 16 pares, dos quais existem apenas 33 homólogos humanos. O gene Ets teve a maior atividade entre esses "33 heróis", cujo efeito antitumoral dependia do número de suas cópias. Sua abreviatura significa "estágios iniciais de transformação [cancerosa]". Normalmente, o gene também é um fator de restrição do crescimento do tumor, mas após a mutação, o gene, ao contrário, começa a estimular o crescimento do tumor e há muito tempo é conhecido como o gene da "promoção" do câncer. Ele foi descoberto nas células de tumores da glândula mamária em camundongos e depois em humanos.
Como costuma acontecer, as novas descobertas não esclareceram o quadro do aparecimento da síndrome de Down, mas apenas o confundiram ainda mais. Os cientistas ainda precisam descobrir exatamente como a síndrome, manifestada na forma de distúrbios cognitivos, esqueléticos e imunológicos, foi repentinamente associada ao crescimento do câncer. Hoje se sabe que o câncer se desenvolve principalmente no contexto de uma deficiência imunológica que aumenta com a idade, portanto, essa doença também é chamada de doença da velhice. Aos 16 anos, nosso timo, ou glândula do timo, pode responder a cem milhões ou mais de antígenos. Aos 60 anos, ele responde apenas a dois milhões. Mas como isso está relacionado com a morte de neurônios, que, como você sabe, não se dividem de forma alguma (apenas algumas células-tronco se dividem), o que leva à deficiência mental.
Até agora, esse é um mistério de nossa biologia, que atrai ainda mais mentes curiosas porque sua solução pode esclarecer pelo menos quatro problemas - imunológico, câncer, formação do esqueleto e viabilidade das células nervosas. Só podemos esperar até que novas pesquisas nessa direção levem à criação de uma terapia molecular para crianças com síndrome de Down nos primeiros anos de vida, quando o cérebro é mais capaz de mudanças.
Igor Lalayants, 15.09.2008
