Para cada 700 bebês em todo o mundo, um nasce com síndrome de Down. Os métodos diagnósticos modernos são capazes de detectar o notório cromossomo extra no sentido literal do embrião. Mas muitos preferem não saber de nada, e alguns, mesmo tendo ouvido tal diagnóstico, decidem dar à luz.
O Dia Internacional da Síndrome de Down é comemorado no vigésimo primeiro dia do terceiro mês, pelo oitavo ano consecutivo. A data não é acidental: foi 21 de março que se associaram a três cópias do cromossomo 21 - a patologia genética mais comum do mundo. A síndrome é surpreendente e misteriosa: no mundo desde o século passado, em média, nasceu o mesmo número de crianças quase idênticas com as mesmas anormalidades físicas e mentais. O aparecimento de um cromossomo extra em um feto não depende da raça, do local de residência dos pais, de seu estilo de vida e do estado de saúde.
Essa síndrome foi descrita pela primeira vez pelo médico inglês Langdon Down (1828-1896). Em 1866, em sua obra "Observações sobre a classificação étnica dos deficientes mentais", ele descreveu as características morfológicas das pessoas com deficiência mental. Essa criança é exteriormente diferente das outras crianças: ela tem um formato de olho oblíquo, uma cabeça pequena, um rosto achatado, uma mordida irregular, braços e pernas curtos. Ele tem coordenação de movimentos prejudicada e tônus muscular pobre.
Além de uma lista detalhada de recursos externos, o Dr. Down também observou que as crianças têm defeitos cardíacos e do sistema endócrino frequentes e que as crianças com deficiência podem ser aprendidas. Down destacou a importância da ginástica articulatória para o desenvolvimento da fala, bem como a propensão das crianças a imitar, o que pode contribuir para sua aprendizagem. Langdon Down estabeleceu corretamente que essa síndrome é congênita, mas erroneamente a associou à tuberculose dos pais. Em 1887, Down publicou uma monografia mais completa, "Mental Illness in Children and Adolescents". Mais tarde, a síndrome de retardo mental recebeu o nome do Dr. Down.
Langdon Down erroneamente acreditava que a deficiência mental da criança estava relacionada à tuberculose dos pais. Hoje se sabe que o risco de ter um filho com síndrome de Down depende da idade da mãe. Com o passar dos anos, o número de erros genéticos aumenta e o risco de ter um filho doente aumenta. Para as mulheres menores de 25 anos, a probabilidade de ter um filho doente é de 1/1400, até 30 - 1/1000, aos 35 anos o risco aumenta para 1/350, aos 42 anos - até 1/60, e aos 49 anos - até 1 / 12 Curiosamente, a idade da avó materna também é importante. Quanto mais velha era a avó quando deu à luz a sua filha, maior a probabilidade de dar à luz o seu neto ou neta com síndrome de Down.
Langdon Down também citou um exemplo surpreendente de um de seus pacientes que, com um rosto mongolóide e outros distúrbios esqueléticos característicos, tinha uma memória incrível, leu para o médico grandes passagens da obra fundamental do famoso historiador britânico Edward Gibbon (1737-1794) “Sunset and queda do Império Romano”. Hoje notaríamos com este exemplo que, ao contrário da doença de Alzheimer, a patologia na síndrome de Down não diz respeito ao giro do cavalo-marinho, ou ao hipocampo, localizado profundamente nos lobos temporais do cérebro e é a principal estrutura do sistema límbico. Danos ao hipocampo em humanos prejudicam a memória para eventos próximos ao momento do dano, memorização, processamento de novas informações e a diferença nos sinais espaciais.
Vídeo promocional:
Cromossomo extra
Por quase um século após a descrição da síndrome, os cientistas ainda não conseguiam contar o número de cromossomos humanos. Finalmente, isso foi feito, e os médicos que lidavam com o problema dos baixos, para sua surpresa, descobriram que a patologia do cérebro e do esqueleto facial era causada pela chamada trissomia, ou a presença de três cromossomos do 21º par. A causa da doença é a violação do processo de divergência cromossômica durante a formação dos gametas (óvulos e espermatozoides), em que a criança recebe da mãe (em 90% dos casos) ou do pai (em 10% dos casos) um 21º cromossomo extra.
Posteriormente, descobriu-se que a síndrome de Down também pode ocorrer na presença de um número normal de cromossomos do 21º par, ou seja, dois. Mas, ao mesmo tempo, ocorre uma duplicação, ou duplicação, de uma seção de um dos cromossomos, resultando em um fragmento anormal de um cromossomo com um número indefinido de genes desconhecidos. Somente após a conclusão do trabalho de decodificação do genoma humano começou a clarear gradualmente.
Por que as pessoas com síndrome de Down costumam ficar doentes
O principal avanço na compreensão da natureza genética da doença foi associado à descoberta de uma proteína desconhecida. Tinha propriedades enzimáticas pronunciadas, descobertas durante o estudo do fundo genético para o desenvolvimento de células do sistema imunológico (linfócitos T) após sua ativação com vários antígenos. Os linfócitos T incluem, em particular, "ajudantes" que ajudam a desencadear a resposta imunológica.
Nos linfócitos ativados, aumenta a concentração do chamado fator nuclear NFAT, que passa do citoplasma para o núcleo da célula e “liga” os genes de defesa imunológica. Um desses genes é um pedaço de DNA que codifica um canal de proteína através do qual os íons de cálcio passam para o citoplasma. Um aumento na concentração de cálcio nos linfócitos T ativados desencadeia seu desenvolvimento e divisão, portanto, o próprio processo imunológico.
A síndrome de Down está associada a anormalidades genéticas no 21º par de cromossomos. A enzima DYRK, recentemente estudada, cujo gene está localizado nas imediações da "zona crítica da síndrome de Down", desempenha um papel importante nisso.
O método de interferência de RNA, que envolve a "interferência" de pequenas moléculas de RNA, que, com a ajuda de enzimas específicas, destroem longas moléculas de RNA mensageiro que carregam "comandos" genéticos do núcleo ao citoplasma, possibilitou "desligar" alguns genes e estudar todo o processo em detalhes.
Foi então que uma proteína desconhecida foi descoberta - uma enzima quinase com função dupla, e foi chamada de "quinase específica dupla" (DYRK). Por um lado, “extingue” a atividade da calcineurina, mantendo o fator nuclear NFAT no citoplasma, e por outro lado, suprime o próprio fator nuclear NFAT, impedindo sua ativação por outras enzimas.
A decifração desse fenômeno surpreendente atraiu a atenção de cientistas. Charles A. Hoeffer, M. D. da Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center, e seus colegas, em um estudo publicado no The Journal of Neuroscience em 2007, observaram que o gene DYRK está localizado no cromossomo 21 nas imediações da zona crítica da síndrome de Down. Foi após a descoberta da DYRK que ficou claro por que, além dos transtornos mentais e anormalidades esqueléticas, distúrbios imunológicos também são observados na síndrome de Down.
Os pesquisadores construíram um modelo de camundongo com síndrome de Down, desativando os genes NFAT e calcineurina. O "desligamento" desses reguladores celulares mais importantes levou ao nascimento de camundongos com mudanças características não apenas no organismo como um todo, mas também no nível de sua inteligência. Os cientistas testaram a capacidade dos ratos de navegar em labirintos e encontrar ilhas de segurança na piscina.
Os pesquisadores descobriram que a quinase com especificidade dupla e a calcineurina, que é especialmente importante para o desenvolvimento normal das células nervosas no córtex do lobo frontal, provaram seu valor em experimentos com camundongos. Essa descoberta também confirma a semelhança do desenvolvimento embrionário dos sistemas nervoso e imunológico do feto em desenvolvimento.
A Síndrome de Down bloqueia o câncer?
Thomas E. Sussan, Annan Yang, da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, e seus colegas também trabalharam com um modelo de camundongo da síndrome de Down para compreender os mecanismos de crescimento do câncer. Em janeiro de 2008, os resultados de suas pesquisas foram publicados na revista Nature. Estamos falando do chamado gene protetor Ars, que normalmente nos protege da polipose adenomatosa do intestino grosso, na qual os pólipos glandulares crescem na membrana mucosa do intestino grosso. A mutação do gene Ars “remove” a proteção, abrindo caminho para a degeneração dessas células e o desenvolvimento de tumores.
Não houve limite para a surpresa dos cientistas quando descobriram que em híbridos de camundongos com síndrome de Down e camundongos com o gene Ars mutante, que são propensos à polipose, os tumores intestinais foram observados 44% menos do que no cruzamento de camundongos saudáveis e camundongos com o gene Ars mutante.
Camundongos Down carregavam três cópias de seu cromossomo 16, que contém 50% dos homólogos do 21º par de genes humanos. De particular interesse foram os camundongos com síndrome de Down, no genoma de 16 pares, dos quais existem apenas 33 homólogos humanos. O gene Ets teve a maior atividade entre esses "33 heróis", cujo efeito antitumoral dependia do número de suas cópias.
Sua abreviatura significa "estágios iniciais de transformação [cancerosa]". Normalmente, o gene também é um fator de restrição para o crescimento do tumor, mas após a mutação, o gene, ao contrário, começa a estimular o crescimento do tumor e há muito tempo é conhecido como o gene da "promoção" do câncer. Foi descoberto nas células de tumores da glândula mamária em camundongos e, em seguida, em humanos.
Como costuma acontecer, as novas descobertas não esclareceram o quadro do início da síndrome de Down, mas apenas o confundiram ainda mais. Os cientistas ainda precisam descobrir exatamente como a síndrome, manifestada na forma de distúrbios cognitivos, esqueléticos e imunológicos, foi repentinamente associada ao crescimento do câncer. Hoje se sabe que o câncer se desenvolve principalmente no contexto de uma deficiência imunológica que aumenta com a idade, portanto, essa doença também é chamada de doença da velhice.
Aos 16 anos, nosso timo, ou glândula do timo, pode responder a cem milhões ou mais de antígenos. Aos 60 anos, ele responde apenas a dois milhões. Mas como isso está relacionado com a morte de neurônios, que, como você sabe, não se dividem de forma alguma (apenas algumas células-tronco se dividem), o que leva à deficiência mental.
Assim, novas pesquisas sobre a síndrome de Down abrem perspectivas para descobertas importantes que podem lançar luz sobre uma variedade de problemas: imunológico, câncer, formação do esqueleto e a viabilidade das células nervosas. Consequentemente, o trabalho de médicos e biólogos é o caminho para perceber a possibilidade de terapia molecular para crianças com síndrome de Down desde cedo, quando o cérebro é mais capaz de mudanças.
