Um médico indiano, em um longo artigo para a New Yorker, relembra o que sabemos sobre vírus e epidemias e coloca três questões que devemos responder para começarmos a tomar medidas realmente eficazes para isolar, tratar e prevenir o coronavírus atual.
Na terceira semana de fevereiro, quando a epidemia de COVID-19 ainda grassava na China, cheguei à cidade indiana de Calcutá. Quando acordei em uma manhã abafada, vi da janela do hotel como pipas pretas voam para cima, levantadas por correntes de ar quente. Fui ao templo da deusa Shitala. Seu nome é traduzido como "frio". Como diz o mito, ela ressuscitou das cinzas frias do fogo sacrificial. Resfria não só o calor do verão que reina na cidade em meados de junho, mas também a inflamação interna. Essa deusa deve proteger as crianças da varíola, aliviar a dor das pessoas infectadas e também aliviar o ataque de uma epidemia de varíola, se ela ocorrer.
O templo era pequeno, com um pequeno santuário. Ele estava localizado a algumas quadras da Faculdade de Medicina de Calcutá. Dentro havia uma estatueta de uma deusa sentada em um burro e segurando uma jarra com um líquido refrescante nas mãos. É assim que Shitala tem sido retratado há mil anos.
O ministro me disse que o santuário tem 250 anos. Por volta dessa época, apareceram as primeiras histórias de uma misteriosa seita de brâmanes que vagava para cima e para baixo no Ganges e inscreveu o padrão de teca, que foi um dos primeiros enxertos do mundo. Para isso, era necessário retirar o conteúdo de um abscesso de um paciente com varíola e aplicá-lo na pele puncionada de uma pessoa sã, após o que esse ponto era fechado com um retalho de tecido.
Os brahmanas que praticavam tiku provavelmente aprenderam isso com os curandeiros árabes, que aprenderam sobre a antiga inoculação com os chineses. Em 1100, os curandeiros chineses perceberam que uma pessoa que tinha contraído varíola e o sobrevivente não adoeceria pela segunda vez. Foram os sobreviventes designados para cuidar dos pacientes com varíola. Os chineses sugeriram que, se você infectasse uma pessoa especificamente, isso a protegeria de doenças no futuro. Os médicos transformavam a varíola em pó e sopravam nas narinas das crianças usando um longo tubo de prata.
Era perigoso vacinar com um vírus vivo. Se houvesse muito inóculo viral no pó, a criança realmente adoecia com varíola. Isso acontecia, provavelmente, uma vez em cem. Se tudo corresse bem, a criança se sentiria ligeiramente mal, a doença era branda e ela ganhava imunidade para o resto da vida. No século 18, essa prática se espalhou por todo o mundo árabe. Na década de 1860, as mulheres sudanesas estavam empenhadas em "comprar varíola". Uma mãe barganhou com outra para obter o conteúdo dos abscessos maduros da criança doente para seus próprios filhos. Era uma arte real que exigia grande precisão. Os curandeiros tradicionais mais astutos estavam procurando lesões que produzissem material viral suficiente, mas não muito.
A varíola tem um nome europeu - varíola. Do latim, esta palavra é traduzida como "manchada" ou "espinhenta". O processo de vacinação contra a varíola foi denominado "variolação".
A esposa do embaixador britânico em Constantinopla, Lady Mary Wortley Montagu, contraiu a doença em 1715, deixando marcas em sua pele perfeita. Mais tarde, ela viu como em uma aldeia turca eles estavam vacinando contra a varíola - variolação, e escreveu sobre isso para seus amigos em uma carta de admiração, contando como um especialista trabalhava. “Uma senhora idosa chega com uma casca de noz cheia do melhor material para varíola e pergunta qual veia abrir para o vacinado. Depois disso, ela injeta na veia tanta substância quanto for colocada na ponta da agulha. " Os pacientes vacinados tiveram febre por vários dias e ficaram deitados na cama, mas finalmente se recuperaram e permaneceram sãos e salvos, observou Lady Montagu. “Eles raramente têm marcas de varíola em seus rostos,e depois de oito dias essas pessoas se sentem tão bem quanto antes da doença. " Segundo ela, milhares de pessoas fazem esse procedimento todos os anos, e a doença na região foi contida. "Acredite em mim, estou bastante satisfeito com a segurança de tal experimento", escreveu Lady Montague, "pois pretendo testá-lo em meu querido filho." Seu filho nunca teve varíola.
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Ao longo dos anos e séculos que se passaram desde que Lady Montague se maravilhou com a eficácia da vacinação, fizemos descobertas inimagináveis na biologia e epidemiologia das doenças infecciosas. No entanto, a pandemia COVID-19 tem muitos mistérios para nós. Por que se espalhou, como um incêndio na estepe, na Itália, que fica a milhares de quilômetros do epicentro original de Wuhan, enquanto a Índia ainda está poupando? Quais animais transmitiram a infecção para humanos?
Mas há três questões que merecem atenção especial, pois as respostas podem mudar todas as nossas ações de isolamento, tratamento e enfermagem. Primeiro, o que a “curva” de infecção inicial nos ensina? Podemos quantificar o aumento do risco de infecção devido a pessoas que recebem altas doses do vírus? Em segundo lugar, existe uma relação entre a dose inicial do vírus e a gravidade da doença? E em terceiro lugar, existem indicadores quantitativos de como o vírus se comporta no corpo de uma pessoa infectada? Quando é que a carga viral atinge o pico? Como ele cresce e diminui? Isso ajudaria a prever a gravidade da doença e o grau de infecciosidade da doença para outras pessoas.
Estamos nos estágios iniciais de uma pandemia e estamos medindo a propagação do vírus entre os humanos. Mas, à medida que a taxa de pandemia aumenta, também teremos de estudar o vírus dentro do corpo humano.
Como os dados são escassos, a maioria dos epidemiologistas é forçada a simular a disseminação do novo coronavírus como se fosse um fenômeno de dois componentes: uma pessoa está em risco de infecção ou não, está infectada ou não, temos pacientes sintomáticos ou portadores sem sintomas. O Washington Post publicou recentemente uma impressionante simulação online de pessoas em uma cidade como pontos se movendo livremente no espaço. Os não infectados eram representados em cinza, os infectados em vermelho (mudou para rosa quando eles ganharam imunidade). Sempre que o ponto vermelho tocou o ponto cinza, a infecção foi transmitida. Sem interferência, todo o campo de pontos gradualmente mudou de cinza para vermelho. O distanciamento social e o isolamento impediram que os pontos se tocassem e retardou o avermelhamento da tela.
Essa era a imagem da propagação do vírus entre a população - uma espécie de visão panorâmica. Isso pode ser visto como um fenômeno de duas posições. Como médico e pesquisador (na universidade estudei imunologia viral), queria saber o que acontece dentro dos pontos, quantos vírus tem um ou outro ponto vermelho. Com que rapidez eles se reproduzem neste ponto? Qual é a relação entre o tempo de contato e a chance de infecção? Por quanto tempo um ponto vermelho permanece vermelho, ou seja, como a infectividade de uma pessoa muda com o tempo? E qual é a gravidade da doença em cada caso?
O que sabemos sobre outros vírus, incluindo aqueles que causam AIDS, SARS e varíola, sugere um quadro mais complexo da doença, seu ritmo de desenvolvimento e estratégias de contenção. Na década de 1990, quando os cientistas aprenderam a medir a quantidade de HIV no sangue de um paciente, surgiu um padrão claro. Depois que uma pessoa é infectada, o número de vírus em seu corpo aumenta a um nível conhecido como "pico de viremia". Os pacientes com o pico de viremia mais alto são os mais gravemente enfermos e os menos capazes de resistir à infecção viral.
Ainda mais revelador do que o pico da carga viral foi o chamado ponto de parada. Este é o nível no qual o número de vírus na pessoa infectada após o crescimento inicial se estabiliza. Este ponto representa um equilíbrio dinâmico entre o vírus e seu portador. Pessoas com um ponto de parada alto tendem a contrair AIDS mais rapidamente; pessoas com uma parada de baixa precisão geralmente adoecem muito mais lentamente. A carga viral, sendo um processo contínuo, não um valor binário, ajuda a prever a natureza, curso e contagiosidade da doença. É claro que cada vírus tem suas próprias características, e o HIV tem características que tornam a carga viral especialmente reveladora: esse vírus causa infecção crônica e atinge especificamente as células do sistema imunológico. Mas padrões semelhantes são observados em outros vírus.
Do ponto de vista da imunologia, isso não é surpreendente. Se nosso sistema é capaz de combater a reprodução de vírus com certa eficiência - devido à idade, genética e outros indicadores da força da imunidade - então temos um baixo ponto de parada. Ou talvez o leve contato inicial com a fonte de infecção, como quando as crianças recebem um tique, também fará com que o ponto de parada seja baixo? Quando o sistema imunológico é atingido de forma fraca, é provável que tenha uma chance melhor de controlar o patógeno. Mas se você tiver um grande número de contatos e uma grande dose, um invasor que se multiplica rapidamente pode ficar firmemente enraizado em seu corpo e dificultar o tratamento do sistema imunológico.
Um estudo muito original da relação entre a intensidade do contato com uma fonte viral e a suscetibilidade do corpo humano à infecção foi realizado por uma equipe do V. I. Fred Hutchinson e Washington University Seattle. Em 2018, um epidemiologista e estatístico chamado Bryan Mayer se juntou a uma equipe de médicos e biólogos que estavam investigando um problema que parecia quase impossível de resolver.
Meyer, cerca de trinta e cinco anos, é um homem gentil que articula seus pensamentos com precisão. Ele escolhe suas palavras com cuidado, fala devagar, em frases longas. “Nos meus anos de estudante, eu estava interessado na questão da dose de um vírus ou patógeno”, ele me disse. "Mas o problema é que a dose inicial geralmente é impossível de corrigir, porque só sabemos que uma pessoa foi infectada depois de ter sido infectada." A maioria das doenças infecciosas só pode ser vista no espelho retrovisor: no momento em que o doente se torna um paciente, esse momento crítico da infecção já passou.
No entanto, os pesquisadores encontraram uma fonte incomum de material para estudar. Era um grupo de jovens mães e seus filhos da capital de Uganda, Kampala. Vários anos antes, o pediatra Soren Gantt e uma equipe de médicos examinaram essas mulheres e pediram que fizessem swabs orais durante um ano. Os esfregaços foram examinados por médicos para determinar a quantidade do vírus HHV-6 no esfregaço, que geralmente é transmitido por secreções orais da mãe para o bebê após o nascimento, causando febre e uma erupção vermelha em todo o corpo. Eles agora podiam entender como a quantidade de vírus transmitida, ou a "dose" de contato, afeta a probabilidade de infecção em um bebê recém-nascido. Gant, Meyer e seus colegas desenvolveram uma maneira de espiar a dinâmica da transmissão viral de pessoa para pessoa desde o início.“Nossos dados confirmaram que há uma ligação entre a dose e a resposta na transmissão do HHV-6”, disse Meyer. "Quanto mais vírus você pega, maior é a probabilidade de infectar outras pessoas." Ele conseguiu virar o espelho retrovisor na direção oposta em epidemiologia.
Mas há outro aspecto da transmissão do vírus e da doença: a resposta do sistema imunológico do hospedeiro. O ataque do vírus e a defesa do sistema imunológico são duas forças opostas que se confrontam constantemente. O imunologista russo Ilya Mechnikov, que trabalhou no início do século 20, chamou esse fenômeno de luta (Kampf) nas edições alemãs de suas obras. Mechnikov imaginou uma batalha constante entre germes e imunidade. No decorrer dessa luta, os lados capturaram e perderam territórios. Qual é a "abundância" total da presença microbiana? Quais características do hospedeiro (genética, contatos anteriores, estado de imunidade) limitam a invasão de micróbios? E mais uma coisa: em que direção se inclina o equilíbrio inicial - para o vírus ou para seu portador?
Nesse sentido, surge uma segunda questão: quando a "dose" de vírus é maior, a doença torna-se mais grave? É impossível apagar da memória a imagem do oftalmologista chinês Li Wenliang, de 33 anos, que primeiro deu o alarme sobre a COVID-19, nos últimos dias de sua vida. Na foto, vemos um homem com o rosto corado, suando profusamente, respirando com dificuldade pela máscara. E então houve a morte inesperada do médico Xia Sisi, de 29 anos, de um hospital de Wuhan, pai de uma criança de dois anos. De acordo com o The Times, o médico adorava Sichuan hogo (também chamado de samovar chinês). Uma enfermeira de 29 anos de Wuhan ficou tão gravemente doente que começou a ter alucinações. Mais tarde, ela disse que "caminhou à beira da morte".
Não é a gravidade da doença dessas pessoas bastante jovens, que, em tese, tiveram de sofrer de Covid-19 leve - como um resfriado - com a quantidade do vírus que receberam logo no início? Nos Estados Unidos, pelo menos dois médicos que estavam na linha de frente da luta contra a pandemia ficaram gravemente doentes. Um deles, do estado de Washington, tem quarenta e poucos anos.
Com base nos dados disponíveis de Wuhan e da Itália, pode-se dizer que a taxa de mortalidade entre médicos não é maior do que entre outros. Mas por que existe um número desproporcionalmente grande de profissionais de saúde sofrendo da forma mais grave da doença? “Estamos cientes das altas taxas de mortalidade entre os idosos”, disse o vacinologista Peter Hotez, do Baylor College of Medicine, à CNN. “Mas, por razões que não entendemos, os profissionais de saúde que trabalham diretamente com os pacientes correm sério risco de doenças graves, apesar da pouca idade.”
A pesquisa sobre outros vírus é sugestiva. Em modelos animais de influenza, as taxas de infecção podem ser quantificadas com precisão. Os ratos que receberam altas doses de certos vírus da gripe ficaram mais doentes do que outros. No entanto, em diferentes cepas de influenza, a dependência da gravidade da doença na dose varia muito. A esse respeito, um estudo é interessante. Com uma carga viral inicial elevada de vírus respiratório sincicial, que pode causar pneumonia, principalmente em bebês, a gravidade da doença não era muito elevada. No entanto, outro estudo diz que essa ligação é evidente em crianças que apresentam maior risco para a doença.
Os poucos dados que temos sobre o coronavírus indicam que essa doença se desenvolve de acordo com os mesmos padrões da gripe. Em 2004, uma equipe de cientistas de Hong Kong investigou o coronavírus, que causa pneumonia atípica e está relacionado ao coronavírus causador do Covid-19. Eles descobriram que com uma carga viral inicial mais elevada (medida pela quantidade de vírus na nasofaringe), a doença respiratória é mais grave. Quase todos os pacientes com SARS que foram admitidos com concentrações baixas ou indetectáveis do vírus na nasofaringe ainda estavam vivos dois meses depois. Entre aqueles com maior conteúdo, a taxa de mortalidade foi de 20-40%. Esse padrão persiste independentemente da idade do paciente, de outras doenças e assim por diante.
Estudos sobre a febre hemorrágica da Crimeia e do Congo, que é uma infecção viral aguda, levaram a conclusões semelhantes: quanto mais vírus um paciente tiver no início da doença, maior será a probabilidade de morrer.
Talvez a ligação mais forte entre a intensidade do contato e a gravidade da doença subsequente seja encontrada nos estudos do sarampo. “Quero enfatizar que o sarampo e o COVID-19 são doenças diferentes causadas por tipos diferentes de vírus com características diferentes”, disse-me Rik de Swart, virologista da Universidade Erasmus em Rotterdam. “Mas o sarampo tem uma série de indicações claras de que a gravidade da doença está relacionada à dose de exposição viral. Do ponto de vista da imunologia, isso é lógico, porque a interação entre o vírus e o sistema imunológico é uma corrida contra o tempo, uma corrida entre um vírus que encontra células suficientes para se reproduzir e uma reação antiviral que visa destruir o vírus. Se você der ao vírus uma vantagem inicial com uma grande dose, o pico da viremia será mais alto, o vírus se espalhará com mais força, o grau de infecção será maior e a doença será mais grave.
Rick de Swart falou sobre um estudo de 1994 no qual cientistas deram a macacos diferentes doses do vírus do sarampo e descobriram que uma dose infecciosa mais alta levou a um pico anterior de viremia. Por homem, de Swart acrescentou, a evidência mais convincente vem de estudos na África central. “Se você pegar sarampo pelo contato com sua família - e em casa a densidade e a dose são mais altas porque você pode dormir na mesma cama com uma criança infectada - você tem mais probabilidade de ficar gravemente doente”, disse ele. "Se uma criança é infectada no parquinho ou por contato casual, a doença geralmente é menos grave."
Discuti essa característica da infecção com o virologista e imunologista de Harvard Dan Barouch, cujo laboratório está desenvolvendo uma vacina contra o coronavírus que causa o COVID-19. Ele me disse que experimentos com macacos estão estudando a relação entre a dose infecciosa inicial do inóculo viral e a quantidade de vírus nas secreções pulmonares em um estágio posterior. Ele acredita que tal conexão existe. “Se transferirmos essa lógica para uma pessoa, devemos esperar uma conexão semelhante”, disse Baruch. E é lógico que uma grande dose do vírus aumente a gravidade da doença, causando processos inflamatórios mais rápidos. Mas, até agora, essas são apenas suposições. A relação entre a dose viral inicial e a gravidade da doença ainda não foi identificada.
Para responder à terceira questão - é possível rastrear a concentração de coronavírus em um paciente de forma a prever o curso da doença - aqui precisamos realizar mais estudos quantitativos e cálculos de sars-CoV-2 em pacientes. Em um estudo na Alemanha, os cientistas mediram a carga viral de swabs bucais que coletaram de pessoas com e sem sintomas. No início, os pacientes assintomáticos tinham uma concentração ligeiramente maior do vírus do que aqueles que adoeciam. Este foi um resultado interessante. Mas, na época, o estudo foi conduzido em apenas sete pacientes. Sandra Ciesek, diretora do Instituto de Virologia Médica de Frankfurt, disse-me que, à medida que as amostras eram colhidas de mais pacientes, a diferença entre os dois grupos começava a diminuir. “Não sabemos a proporção por esfregaço”,ela disse.
O problema de medir a carga viral de esfregaços é que os fatores de pré-análise, como o método de coleta do esfregaço, acrescentou ela. Mesmo pequenas diferenças nos métodos de amostragem podem afetar significativamente essas análises. “No entanto, pode muito bem haver uma ligação entre a concentração do vírus e a gravidade da doença”, conclui Cizek.
O virologista Joshua Schiffer do Fred Hutchinson Center, coautor do estudo do vírus HHV-6, relata que técnicas de swab mais rígidas para uma variedade de vírus respiratórios produzem resultados quantitativos consistentes e confiáveis e que a concentração é consistente com os sintomas e desenvolvimento. doença. Pesquisadores de ambas as universidades de Hong Kong e Nanchang publicaram um artigo no site do The Lancet Infectious Diseases em março, relatando que a concentração do vírus em swabs da nasofaringe retirados de um grupo de Covid-19 gravemente doente era, em média, 60 vezes maior do que a dos pacientes. com uma forma leve da doença.
À medida que o vírus continua a varrer o planeta como um redemoinho, encontraremos cada vez mais respostas às perguntas sobre como a intensidade da infecção e a concentração subsequente do vírus se correlacionam com o curso da doença COVID-19. Vamos complementar a visão panorâmica com um olhar interno. Como esse conhecimento mudará a maneira como tratamos os pacientes, como os hospitais funcionam e como as pessoas se comportam?
Vamos começar com a relação entre a taxa de infecção e a infecção. Pense por um momento em como observamos aqueles que trabalham com radiação. Com a ajuda da dosimetria, medimos a dose total de radiação e definimos os valores limite. Já sabemos a importância de médicos e enfermeiras limitarem o contato com o coronavírus usando equipamentos de proteção (máscaras, luvas, aventais). Mas, quanto aos trabalhadores médicos que estão na linha de frente do combate à pandemia COVID-19, principalmente onde não há equipamentos de proteção suficientes, podemos monitorar a dose total do vírus que recebem, criar métodos de dosimetria viral para que a pessoa evite múltiplos contatos com extremamente pacientes contagiosos.
Se estabelecermos uma relação entre a dose e a gravidade da doença, isso afetará a maneira como cuidamos dos pacientes. Se aprendermos como identificar aqueles infectados que receberam uma grande dose do vírus devido à convivência ou comunicação com vários familiares doentes (lembre-se da família Fusco de Nova Jersey, na qual quatro pessoas morreram) ou devido à comunicação de um profissional de saúde com vários pacientes gravemente enfermos, fazendo isso antes que apareçam sintomas, poderemos prever a gravidade da doença e tratá-los com prioridade em caso de falta de medicamentos e medicamentos, para que se recuperem mais rapidamente e não adoeçam gravemente.
Finalmente, cuidar de pacientes com COVID-19 pode mudar se começarmos a monitorar a quantidade do vírus. Esses parâmetros podem ser medidos por métodos de laboratório muito baratos e acessíveis. Imagine um processo de duas etapas. Primeiro identificamos a pessoa infectada e, em seguida, determinamos a concentração do vírus (carga viral) nas secreções da cavidade nasal e dos órgãos respiratórios, especialmente em pacientes que podem necessitar de tratamento mais intensivo. Ao correlacionar os dados de concentração e as medidas de tratamento com os resultados, acabamos com diferentes estratégias de tratamento, retirada ou isolamento.
Esta abordagem quantitativa também é aplicável em ensaios clínicos. Os ensaios clínicos de drogas geralmente são mais informativos quando realizados em pacientes que ainda não estão gravemente enfermos. Quando o assunto for esse, pode ser tarde demais para tratá-lo. E se esse paciente for monitorado não apenas quanto aos sintomas, mas também quanto à carga viral, a eficácia de um determinado medicamento em diferentes estudos será mais fácil de comparar e essas comparações serão mais precisas.
Também precisaremos identificar as pessoas que se recuperaram, que desenvolveram imunidade ao sars-CoV-2 e que não são mais infecciosas. Essas pessoas devem atender a dois requisitos: devem ter a garantia de não contagiar e apresentar sinais de imunidade estável no sangue (isso pode ser facilmente determinado por um teste de anticorpos). Como os chineses que lutaram contra a varíola no século 12 descobriram, essas pessoas, especialmente entre os trabalhadores médicos, são especialmente valiosas para a medicina: se sua imunidade não desaparecer, eles podem cuidar dos pacientes mais graves sem medo de infecção.
Minha prática clínica é na área de oncologia. Na minha área, medição e quantificação são essenciais. É necessário determinar o tamanho do tumor, o número de metástases, a quantidade exata de redução da massa maligna após a quimioterapia. Estamos falando de "estratificação de risco" (dividindo os pacientes em categorias dependendo do estado de saúde) e de "estratificação da resposta" (dividindo os pacientes em categorias dependendo de sua resposta ao tratamento). Posso passar meia hora ou mais com cada paciente, dizendo a ele sobre os riscos, explicando como a remissão é medida e desenvolvendo cuidadosamente um plano clínico.
Mas a pandemia anda de mãos dadas com o pânico. O mundo está um caos. Médicos italianos administram soro em racks improvisados para pacientes deitados em camas improvisadas em enfermarias organizadas às pressas. Nessas circunstâncias, medir a carga viral parece incrível e impossível. Mas a crise exige que estratifiquemos e avaliemos os riscos, bem como façamos o uso mais eficiente de recursos escassos e que estão desaparecendo rapidamente.
O termo "epidemiologia" vem das palavras "epi" e "demos" - "sobre as pessoas". Esta é a ciência da generalização, a ciência dos conjuntos. Mas funciona com mais eficácia quando acompanha o ritmo da medicina, a ciência da unidade.
Na manhã em que visitei o templo de Shitala em Calcutá, essa deusa das epidemias passadas que destruiu nações inteiras, prestou serviços pessoais a uma mãe que trouxe um filho cuja temperatura não baixava há uma semana. Para obter vantagem na luta contra o COVID-19, é muito importante rastrear a trajetória do vírus na população. Mas é igualmente importante estudar o desenvolvimento da doença em cada paciente individualmente. Um se torna muitos. Ambos devem ser contados, pois ambos são importantes.
Siddhartha Mukherjee
